不溶性微粒系指可流动的、随机存在于静脉注射用药物中不溶于水的微小颗粒，通常采用光阻法(Light Obscuration Particles Count Test)和显微计数法(Microscopic Particles Count Test)进行检测。所谓静脉注射用药物中不溶于水的微小颗粒是指药物在生产或应用中经过各种途径污染的微小颗粒杂质,其粒径在1μm~50μm之间,是肉眼不可见、易动性的非代谢性的有害粒子(以下简称微粒)。
不溶性微粒的来源
①来源于外源污染,如金属屑、玻璃屑、纤毛、块状物等。
②来源于内源产生,如药品中存在或产生的不溶物、析出的沉淀物、结晶等。
这些形形色色的不溶物不仅直接关系到患者的用药安全,也可间接反映出药品是否严格按GMP的要求生产,产品的处方、工艺和药包材的选择是否合理,剂型的选择是否得当,因此对不溶物进行严格控制很有必要。
一、医用初包装不溶性微粒的测试方法
1、参考测试方法标准
针对医用初包装，不溶性微粒的参考测试方法有以下四种：
1.1 GB8368:2018
标准名称：一次性使用输液器重力输液式
测试方法：显微计数法
采样方式：水洗法
测试方法判断标准
Na=n1*0.1+n2*0.2+n3*5;空白中的微粒数：Nb=n1*0.1+n2*0.2+n3*5
其中需要满足N=Na-Nb≤90
1.2中国药典：2020 0903不溶微粒检查法
标准名称：不溶性微粒检查法
测试方法：光阻法/显微镜法
采样方式：水洗法
测试方法判断标准
＜100ml的供试品每份：≥10μm 不超过6000粒；
≥25μm 不超过600粒
≥100ml的供试品：≥10μm 不超过25/ml；
≥25μm 不超过3/ml
1.3YYT 1556-2017
标准名称：医用输液，输血，注射器具微粒污染检验方法
测试方法：光阻法/显微镜法
采样方式：水洗法
测试方法判断标准
Na=n1*0.1+n2*0.2+n3*5;空白中的微粒数：
Nb=n1*0.1+n2*0.2+n3*5
1.4T/CAMDI 009.1-2020
标准名称：无菌医疗器械初包装洁净度 第1部分：微粒污染试验方法 气体吹脱法
测试方法：气体吹脱法
采样方式：气体吹脱法
目前，比较常用的是GB8368及中国药典的方法，由于GB8368:2018版的标准相对于GB8368:2005标准，计算结果的标准加严了，由旧版规定的10个样品微粒水平平均值作为微粒结果更改为10个样品微粒水平的和作为微粒结果，由于目前多数包装材料无法满足最新版本GB8368:2018的要求，因此YYT 1556:2017开始被越来越多的企业用以做微粒测试方法的参考标准。
2、测试方法
洗脱操作方式
针对灭菌袋：将500ml溶液倒入到袋内，晃洗10次，将溶液倒出到取样杯，静置至少五分钟，将取样杯放置在取样台上，打开搅拌，300转/分钟。
针对盖材/支撑卡：根据产品尺寸大小，选择取样杯或超洁净袋进行清洗，将产品放置在取样杯或超洁净袋中，将500ml溶液倒入到取样杯或超洁净袋内，晃洗10次，将溶液倒出到取样杯，静置至少五分钟，将取样杯放置在取样台上，打开搅拌，300转/分钟，选择输液器程序，取样350ml，进行测试。
测试方式
大粒径：选择输液器程序，取样350ml，进行测试。
小粒径：选择中国药典程序，取样5ml/次，测试4次，第一次数据废弃掉，其余三次测试平均值做为该件产品微粒结果。
取样数量及结果计算
5件/批
5件产品的平均值作为该批次产品的微粒水平。
二、一次性输液器不溶性微粒含量的检测
一次性输液器是一种常见的医疗耗材，经过无菌处理，建立静脉与药液之间的通道，常用于静脉输液。它免去了繁琐的消毒程序，操作方便且节约成本，提高了护理操作的效率，因此被应用在多种医疗场景中。
1、微粒污染实验
原理：通过冲洗输液器内腔液体通路表面，收集冲洗液，并用显微镜法或颗粒计数器法进行计数。
步骤：试验前用蒸馏水充分清洗过滤装置、滤膜和其他器具。
1.先进行空白对照液（10等份500mL水样）的微粒污染检测，按照25~50μm、51~100μm、＞100μm三个尺寸分类进行颗粒计数；
2.在层流条件下（符合GB/T 25915.1中的N5级的净化工作台），取10支供用状态的输液器，各用500mL蒸馏水从靠近药液过滤器的一端冲洗内腔，然后收集全部洗脱液，按照25~50μm、51~100μm、＞100μm三个尺寸分类进行颗粒计数。
结果测定：
按以下方法计算污染指数限值。
输液器（试件）中的微粒数：
Na=Na1×0.1+Na2×0.2+Na3×5
空白样品中的微粒数：
Nb=Nb1×0.1+Nb2×0.2+Nb3×5
污染指数限值：
N=Na－Nb≤90
注：空白液中的微粒数（Nb）应不超过9个。
2、药液过滤器滤除率实验
试验液制备：用直径为（20±1）μm的胶乳粒子悬浮液作为试验液，100mL试验液中约含有粒子1000个。
步骤：
1.按下图所示的试验装置，安装药液过滤器，使其与实际使用状态一致，在药液过滤器下端约100mm处剪断输液器管路；
2.在洁净的环境中（如有可能，在层流下最佳），用5mL贮存在贮液瓶中的试验液冲洗药液过滤器，弃去滤出液；
3.将100mL试验液通过药液过滤器，在抽真空条件下，收集经过滤的试验液，用显微镜法或颗粒计数器法进行计数；
4.试验进行两次。
结果测定：
按以下公式计算给出过滤器的滤除率，以百分数表示。
式中：
n1——过滤膜上滞留的粒子数；
n0——所用试验液中的粒子数。
过滤器对胶乳粒子的滤除率应不小于80%。
