【问】在无菌制剂的生产中应对哪些环节的时限开展验证，具体如何进行验证或确认?
【答】无菌制剂生产准备和生产过程各个环节的持续时间应限定在规定时限内，时限应经过验证，包括:
(1) 设备、组件和工器具清洁、干燥和灭菌之间的保持时间(2)已灭菌设备、组件和工器具在使用前和灌装/装配过程中的保持时间。
(3) 已净化环境 (例如: RABS或隔离器)在使用前的保持时间。
(4) 从产品制备开始、到产品灭菌或通过除菌过滤器过滤 (如适用)、直到无菌灌装过程结束之间的时间。每个产品应有最长允许时间，其中考虑了其组件和规定的贮存方法。
(5) 已除菌过滤后药液灌装前的保持时间。
(6) 无菌工艺时间。
(7) 灌装时间。
除了微生物相关要求外，必须指出，部分产品在溶液或其他状态下不稳定，极易降解，产生新的杂质，因此基于药品化学稳定性的时间管理，也是确定存放时限的制定依据。
在适当的时候，应制定关键操作的时间限度。例如，药液的准备和过滤应考虑从混合调配开始到过滤的时间、过滤到灌装的存放时间、灌装的产品在灭菌前的存放时间，以及已灭菌设备、容器、物料和密闭系统等的贮存时间、除菌过滤器的过滤总时间等。过滤相关内容见本分册无菌制剂部分“6.3过滤工艺”
确定各阶段存放时间时，应进行充分评估。任何偏离时间限度的偏差都应被记录和调查。检查结果应归入批生产记录。
[实例分析]
实例2:产品配制存放时限确认
某产品药液称量完成后，从投料配制开始计时至配制完成后待过滤前，按确认方案进行取样检测，根据检测结果及产品特点等综合评估确定该产品的配制存放时限。通常可使用专用的灭菌除热原容器对配制完待过滤药液直接取样，依据产品特性定时采集样品 (如可以前期间隔2小时，后期增加取样频次)，检测样品含量、有关物质、微生物负荷等指标，确认配液时限内是否会给产品带来质量风险，可根据试验结果预留一定的安全时间后，作为内部控制时限要求。
