根据新修订《药品管理法》要求，为更好地指导、监督药品上市许可持有人和受托生产企业履行药品质量保证义务，国家药品监督管理局起草了《药品委托生产质量协议指南（征求意见稿）》和《药品委托生产质量协议参考模板（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。请于2020年3月18日前，将有关意见通过电子邮件反馈至ypjgs@nmpa.gov.cn，邮件标题请注明“药品委托生产质量协议指南意见反馈”。

 

附件：

 

1.药品委托生产质量协议指南（征求意见稿）
2.药品委托生产质量协议参考模板（征求意见稿）

 

国家药监局综合司
2020年2月25日

附件1 

药品委托生产质量协议指南

（征求意见稿）

 

一、目的和范围

为了规范药品委托生产，确保药品质量安全，指导、监督药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）和受托药品生产企业（以下简称“受托方”）履行药品质量保证义务，通过签订委托生产质量协议落实药品管理法律法规及药品生产质量管理规范规定的各项质量责任，保证药品生产全过程持续符合法定要求，特制定本指南。

本指南适用于持有人和受托方签订委托生产质量协议时参考。

二、法律法规依据

《中华人民共和国药品管理法》

《中华人民共和国疫苗管理法》

《中华人民共和国药品管理法实施条例》

《药品注册管理办法》

《药品生产监督管理办法》

《药品生产质量管理规范》

三、工作要求

（一）基本要求

质量协议双方应当遵守药品管理的法律法规和技术规范要求，履行《药品生产质量管理规范》规定的相关权利和义务，以及质量协议的各项规定，并各自依法承担相应的职责。

质量协议应详细规定持有人和受托方的GMP责任，并规定持有人对药品质量负责，依法对药品生产全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责。

双方必须建立有效的沟通机制，在质量协议中确定技术质量直接联系人，及时就质量协议执行过程中遇到的问题进行沟通。当变更控制、偏差、超标、质量投诉、接受药品监管部门监督管理等方面工作出现争议时，双方应当及时开展沟通协调，确保在合法依规、风险可控的范围内妥善解决，沟通协调过程中达成的任何口头和书面意见，应当以会议纪要或备忘录的形式保存。

质量协议的起草应由持有人和受托方的质量管理部门及相关部门共同参与，其技术性条款应由具有制药技术、检验专业知识和熟悉GMP的主管人员拟订。

质量协议应在双方协商一致的前提下，由持有人和受托方的法定代表人、主要负责人或其委托的质量负责人、质量受权人签署后生效。

（二）持有人要求

持有人依法对药品研制生产、经营使用全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责，不得通过质量协议将法定由持有人履行的义务和责任委托受托生产企业承担。

质量协议签订前，持有人应当对受托方的生产条件、技术水平和质量管理情况进行考查,向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件,确认受托方是否具有受托生产的条件和能力，是否持续符合GMP以及委托生产产品生产质量管理的要求。

委托生产期间，持有人应当对委托生产的全过程进行指导和监督，负责委托生产药品的上市放行。定期对受托方进行回顾性审核，并在委托生产过程中派员对生产过程进行全程监督管理。

（三）受托方要求

受托方应当严格执行质量协议，有效控制生产过程，确保委托生产药品及其生产符合注册和《药品生产质量管理规范》的要求。委托生产的药品质量标准应当执行国家药品标准。其药品名称、剂型、规格、处方、生产工艺、原料药来源、直接接触药品的包装材料和容器、包装规格、标签、说明书、批准文号等应当与持有人持有的药品批准证明文件的内容相同。

受托方应当积极配合持有人接受审核，并按照所有审核发现的缺陷，采取纠正和预防措施积极落实整改。

四、具体要求

（一）厂房设施、设备

质量协议应规定持有人应当对受托方的生产条件、技术水平、质量管理情况进行详细考查，考查内容包括：

1.受托方是否已根据委托生产药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应的报告。产品共线生产风险评估报告需经持有人审核和批准。

2.厂房设施和设备等生产条件和能力是否满足经药品监督管理部门核准的药品注册标准和生产工艺的要求。

（二）物料与产品

质量协议应规定由持有人进行物料供应商的选择、管理和审核，供应商应当符合国家药品监督管理局制定的质量管理规范以及关联审评审批有关要求。持有人应将合格供应商目录提供给受托方，经受托方审核合格后，纳入受托方合格供应商目录中，用于受托方入厂时的核对验收。

质量协议应明确规定持有人或者受托方负责物料的采购，基于管理的需要，持有人可以委托受托方进行物料的采购，但应在质量协议中进行约定。

质量协议应明确规定持有人或者受托方负责物料的验收、取样、留样、检验和放行。任何一方在检验和放行完成后，均应将检验报告书和物料放行审核单复印件或扫描件交给另一方。基于对产品质量的理解，另一方是否需要再行检验，持有人委托受托方进行验收、取样、留样、检验和放行等均应在协议中约定。

质量协议应明确规定持有人或者受托方负责成品的检验，但必须保证完成成品的全检，检验完成后应交给对方一份检验报告书复印件用于保存。

质量协议应明确如何确保仓储管理符合相应的要求，包括标签信息的准确无误,防止混淆、差错、污染和交叉污染而采取的防护措施。此外，质量协议应该明确物料运输过程及存储方的责任、存储条件的维护措施，明确双方职责确保物料和产品转移过程中的质量可控。

（三）确认与验证

质量协议应规定只有在受托方完成必要的确认和验证（包括厂房设施、设备和公用系统）并合格时，才能进行产品的生产工艺验证。受托方工艺验证和清洁验证的方案和报告必须经双方审核并批准。

（四）文件管理

为确保受托方能够全面了解产品的生产工艺、质量特性等，持续稳定地生产出符合预定用途的产品，协议应规定持有人必须向受托方提供必要的技术资料，技术资料包括但不限于如下文件（如是复印件，须逐页加盖持有人公章）：

1.药品注册证书；

2.药品审评审批过程向国家药品监督管理局或国家药品监督管理局药品审评中心提供的生产工艺确认书、生产工艺信息表（包括：工艺流程图、生产工艺）；

3.药品注册申报时原辅料、包装材料、中间体、成品的质量标准及检验标准操作程序；

4.国家药品监督管理局核发的药品企业注册标准及企业内控质量标准；

5.国家药品监督管理局批准的药品说明书和包装标签样稿；

6.与清洁验证相关的产品毒性数据资料等。

受托方应根据持有人提供的文件资料，根据企业现有的生产技术条件和质量管理情况制定相应的委托生产技术文件，文件必须经过双方审核并批准。技术文件包括但不限于如下文件：

1.原辅料、包装材料、中间体、成品的质量标准、质量控制点；

2.产品生产工艺规程和必要的岗位标准操作程序；

3.批生产记录、批包装记录、批检验记录；

4.与委托产品相关的操作规程和记录；

5.受托方在进行产品生产过程中产生的其它文件和记录。

质量协议应明确持有人与受托方均应该按GMP要求保存所有生产质量文件和记录。双方应对委托生产品种建立覆盖全过程的GMP文件目录，用于实际生产全过程控制，防止文件规定存在职责交叉或者职责不清，文件系统遗漏，导致未能对全过程进行GMP覆盖。

质量协议还应明确如何在符合GMP规范下确保所有的记录和文件可方便地随时查询，以及如何在受控程序下进行文件复制。

（五）生产管理

质量协议或受托方质量管理体系文件中应对受托产品的生产日期、产品批号、有效期的编制方法进行规定。

持有人应当对委托生产的全过程进行指导和监督，确保受托方能够按照注册工艺生产出符合注册标准的产品，尽可能避免出现任何偏离工艺规程和操作规程的偏差。

受托方对受托产品进行返工、重新加工和回收活动必须制定针对性的返工、重新加工和回收标准操作程序，文件须经双方审核和批准，实际操作时应提前告知持有人并得到书面批准后方可进行生产操作。

（六）质量控制与质量保证

1.质量控制实验室管理

（1）取样

无论检验由哪一方完成，质量协议应规定，在受托方所进行的原辅料、包装材料、中间产品和成品的取样（包括：取样人员的资质、取样方法、取样数量等）都必须获得持有人的同意。

（2）检验

质量协议如规定原辅料、包装材料、中间产品和成品的检验由受托方完成时，受托方应该进行检验方法学的验证或确认（涉及部分项目受托方不具备检验条件的，可由持有人完成或持有人联系/指定第三方检验机构完成），验证或确认方案和报告应经持有人的审核和批准。如部分项目委托第三方检验时，委托第三方的检验协议应获得持有人批准。

（3）检验结果超标（OOS）

质量协议应规定，任何一方与委托加工产品相关的检验结果超标均应按各自的OOS处理程序进行处理，处理过程中产生的文件记录必须复印后交给对方，便于对产品质量问题的分析和评估。

（4）留样

质量协议应明确持有人或者委托方进行留样，留样样品的储存和留样数量必须符合GMP的要求，在受托方所进行的原辅料、包装材料和成品的留样（包括：留样方法和取样数量等）都必须获得持有人的同意。

2.物料和产品放行

协议中应明确规定持有人应配备质量受权人，负责产品的最终上市放行。持有人不得将产品的上市放行工作授权给受托方完成。受托方只能进行产品的出厂放行。

物料的放行可以由持有人授权给受托方的质量管理部门完成，也可在质量协议中进行约定。

3.持续稳定性考察

如果持有人决定由受托方进行持续稳定性考察，质量协议应规定稳定性考察方案必须经过双方审核并经持有人批准。持有人负责受托产品持续稳定性考察方案起草，并完成稳定性考察，或提供考察方案给受托方并委托受托方进行。

任何一方所进行的稳定性考察数据和评价结果均应及时告知对方，评价应该包括与历史批次（包括：注册申报批次、其他受托方生产的批次等）的数据对比和分析，以及时发现稳定性不良趋势。

4.变更控制

双方均可提出变更，在质量协议中需明确规定双方的变更控制程序，且均应包含对方发生变更时如何处理的相关内容。

任何一方所进行的可能影响药品质量的变更（包括：变更实施情况、变更所进行的验证结果等）均应及时书面告知对方。

需要进行药品注册申报的变更根据事项情况由持有人完成申报工作。

协议中应当明确，任何变更的风险程度应该由持有人进行评估，受托方在变更实施前必须经过持有人书面审核并获得双方的批准。

5.偏差处理

质量协议应规定受托方在生产质量管理活动中发生的偏差应当按照偏差处理程序进行处理。

受托方应将所有偏差和拟采取的纠正预防措施报告持有人。持有人应评价偏差对药品质量的潜在影响，并对受托方报告的拟采取纠正预防措施进行确认，并决定是否执行。

6.纠正和预防措施

质量协议应规定与委托生产产品相关的因偏差、实验室结果超标、投诉、变更和产品质量回顾分析发现的问题等需要采取的纠正和预防措施应经持有人的审核和批准。

7.供应商的评估和批准

质量协议应明确规定物料应由持有人建立供应商档案，受托方留存或审核供应商档案，定期进行供应商的评估和现场质量审核（必要时受托方可以参与质量审核过程）。

8.产品质量回顾分析

质量协议应明确规定持有人或者受托方按照GMP要求进行产品质量回顾分析，分析报告应经持有人的审核和批准。

（七）投诉和不良反应报告

质量协议应明确规定持有人、受托方在发现疑似不良反应后，应当及时按要求报告并须在一定的时间内告知对方，但质量投诉和不良反应的处理应由持有人负责，受托方应协助配合。

（八）委托生产与委托检验

质量协议应规定受托方不得将产品转包给其他企业进行生产。

质量协议应规定任何一方涉及原辅料、包装材料、中间产品和成品的委托检验都必须符合GMP及相关法律法规和规范性文件的要求，涉及委托检验的，可由持有人完成或持有人联系/指定第三方检验机构完成。

（九）产品发运与召回

质量协议应规定发运的具体承运方，如涉及委托第三方委托运输的应符合GMP及相关法律法规和规范性文件的要求，产品发运过程中的产品质量由持有人负责。

持有人应建立药品召回体系，制定药品召回管理程序，需要进行药品召回时由持有人负责召回工作，必要时受托方进行相应的配合。

（十）自检

质量协议应规定，受托方在自检活动中发现的与受托产品相关的缺陷和采取的纠正和预防措施，应及时向持有人报告。

（十一）其他

质量协议应列明双方详细的企业信息[包括：企业名称、住所（经营场所）、生产地址、邮政编码等]和关键人员（包括：法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人、采购负责人、销售负责人等）信息（包括：姓名、身份证号码、职务、联系电话、邮箱等），便于双方的交流沟通。

质量协议中应明确规定持有人负责将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定进行年度报告，受托方应协助配合。

质量协议应有版本和变更历史记录，对历次变更内容进行概述。

 

附件2

  

药品委托生产质量协议参考模板

（征求意见稿）

 

本模板旨在为药品上市许可持有人与受托生产企业签订委托生产质量协议提供参考，药品上市许可持有人与受托生产企业应当结合实际情况进行相应调整，以确保药品生产全过程持续符合法定要求。

 

药品上市许可持有人（以下简称持有人）：xxx,

住所(经营地址)：xxx              

 

受托药品生产企业（以下简称受托方）：xxx,

生产地址：xxx

 

持有人和受托方下面简称“双方”。

 

双方愿意遵守本质量协议所规定的各项活动、责任和义务。

 

1. 定义

 “审核”：指由持有人对受托方的生产质量管理体系进行检查和评估。

 “批”：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。

“批记录”：用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。

2. 目的

明确持有人和受托方落实药品管理法律法规及药品生产质量管理规范规定的各项质量责任，确保委托生产行为持续符合药品法律法规、技术规范的要求。

3. 基本信息

3.1 联系方式

持有人和受托方的联系方式等信息见附件2 联系信息。

3.2 职责

持有人和受托方应当履行《药品生产监督管理办法》《药品生产质量管理规范》规定的相关义务，并各自承担相应职责，具体职责分工详见附件3。

协议双方应当遵守所有适用的法律法规和技术规范要求，建立良好的沟通机制，确保委托生产药品的安全、有效、质量可控。具体要求见本协议各项规定。

3.3 注册资料和技术文件

持有人应在生产工艺验证前将产品生产相关的注册资料和技术文件转交给受托方，如有需要应当派驻人员对受托方进行培训。相关注册信息发生变更时，持有人应当在相关注册信息获准变更之日起X个工作日内告知受托方。

受托方应对所有本协议涉及产品的注册资料和技术文件进行保密，并根据药品管理法律法规和技术规范的要求建立相应的质量体系和质量文件，对于本协议涉及的产品工艺规程、质量标准、批记录等关键质量文件，应经持有人和受托方双方审核批准。

4. 法律法规符合性

持有人和受托方应遵循以下法规确保委托生产全过程持续符合法定要求：

l 《中华人民共和国药品管理法》

l 《中华人民共和国疫苗管理法》

l 《中华人民共和国药品管理法实施条例》

l 《药品注册管理办法》

l 《药品生产监督管理办法》

l 《药品生产质量管理规范》

l 其他适用法律、法规及技术规范

l 产品质量标准

持有人与受托方应及时就任何已知的可能影响生产药品质量和双方职责的现行法律法规的变化，进行相互之间的书面通知。涉及本协议相关内容的，应按照法律法规要求进行修订。

5. 生产和供应

5.1 厂房设施与设备

受托方应确保与该产品生产和检验相关的厂房设施、设备、计算机系统等状态良好并均已被确认，生产工艺、清洗程序、分析方法等均已通过相关验证。对发生可能影响产品安全、有效和质量可控的变更，经双方评估需进行再验证的，受托方应当进行再验证活动。受托方应根据委托生产药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应的报告。产品共线生产风险评估报告需经持有人审核和批准。

5.2 物料

持有人应进行物料供应商的选择、管理和审核，供应商应当符合国家药品监督管理局制定的质量管理规范以及关联审评审批有关要求。持有人应将合格供应商目录提供给受托方，经受托方审核合格后，纳入受托方合格供应商目录中，用于受托方入厂时的核对验收。持有人和受托方应事先约定物料采购方。产品生产使用物料采购由 X负责，应当承担供应商管理和物料的质量保证工作，按照相应的法律法规要求建立物料收货、检验、放行、储存的相关程序，并按照程序对物料进行接收、检验、留样、放行、存储等。

受托方应在本协议涉及产品的生产工艺规程中列明该产品生产所需要的物料及合格供应商目录，未在该目录中的物料不得用于合同生产。如需增补合格供应商目录和变更物料供应商需书面通知持有人，并进行相关补充协议签订。

5.3 生产工艺

受托方应按照本协议，根据注册处方、生产工艺和质量标准，起草产品的生产工艺规程、空白批记录等相关质量文件，并经持有人和受托方双方审核批准。

受托方应按照生产工艺规程进行生产操作并及时、如实记录。

当任何与批准的工艺规程发生偏离时，受托药品生产企业应按照本协议“偏差管理”进行偏差调查和处理。

当产品的生产工艺需要变更时，双方应按照本协议“变更控制”进行管理。

受托药品生产企业应根据批准的生产进行批记录，并在符合相应生产条件的环境下进行生产活动。

5.4 产品批号编制

受托方应当制定产品批号编制程序，批号的制定原则定义在附件1中。

5.5 生产日期和有效期

受托方应当制定产品的生产日期、有效期或复验期管理程序，本协议涉及产品的生产日期和有效期定义和形式参见附件1。

5.6 生产、检验、设备记录

受托方应当建立本协议涉及产品的生产、检验设备的使用、清洁和消毒等记录，记录内容包括但不限于设备状态，使用过的所有产品/物料的批次信息和设备运行状况、运行参数等。

每个批次产品应有批生产记录、批包装记录和批检验记录（包括中间产品检测和产品放行前QC检验记录）。

受托方应按照本协议“文件管理”要求保存所有与产品生产相关的记录。

5.7 返工、重新加工和回收

受托方应制定书面的返工、重新加工和回收的管理程序，并经双方审核批准。

受托方若需要对本协议涉及的产品进行返工、重新加工或回收的活动，需提前告知持有人并得到其书面批准后方可进行生产操作。

受托方应记录所有的返工、重新加工和回收活动，并将其作为批记录的一部分进行保存。

5.8 生产现场监督

针对本协议涉及产品的生产过程，持有人应当对受托方的生产活动进行指导和监督。

6. 质量和合规

6.1 取样

受托方应当制定对物料、中间产品、产品等取样的书面程序。取样应具有代表性。

6.2 检验

受托方应当建立实验室控制的管理程序，确保所有的检验活动在符合GMP要求的条件下进行。

受托方应当根据国家法定标准制定物料和产品的质量标准，其中本协议涉及产品的中间体、成品的质量标准应由持有人书面批准。

受托方应当根据现行中国药典的要求，制定主要原料、中间产品和产品的分析方法验证方案、完成验证工作并形成验证报告。验证方案和验证报告应由持有人最终批准后才能用于正式生产产品的检验。

6.2.1 物料

协议约定的责任方应确保所有生产用物料符合批准的质量标准，只有检验合格经放行的物料才能用于产品的生产。

若质量标准发生变更的，双方应按照本协议“变更控制”进行管理。

6.2.2 中间产品检验

受托方应根据批准的质量标准执行并记录所有的中间产品检验。

6.2.3 产品

产品经检验不符合批准的质量标准，应按照本协议“偏差和OOS管理”进行处理。

6.3 批生产记录

受托方应建立批生产记录的管理程序，并根据批准的工艺规程制定产品批生产记录；批生产记录应包括产品的所有生产步骤。任何主批记录的变更，应按照本协议“变更控制”进行管理。如有需要，持有人有权获得主批记录的复印件或原件。

受托方应按照批记录和GMP要求完整地记录所有的生产过程。

6.4 放行程序

生产放行：受托方的质量受权人或其转受权人负责审核产品的批生产记录和批检验记录等，并做出是否生产放行的决定。当作出不予生产放行决定时，受托方应立即告知持有人。当产品生产放行后，受托方发现产品存在不符合质量标准或注册资料要求的风险时，应当立即告知持有人。

上市放行：受托方完成生产放行后，将批生产记录和批检验记录等提交给持有人进行最终审核，并作出是否上市放行的决定。当作出不予上市放行决定时，持有人应当立即告知受托方。

6.5 留样

协议约定的责任方应根据GMP要求对物料、产品进行留样，详见附件1留样清单。留样样品应当保存在合适的储存环境中，并作好相应记录。产品留样至有效期后X年,物料留样至有效期后X年。

6.6 稳定性考察

协议约定的责任方负责对物料、中间产品、产品进行稳定性考察。当稳定性考察样品出现OOT/OOS时，双方应当立即进行沟通并开展调查，并按照本协议“偏差和OOS”进行处理。

6.7 产品年度质量回顾

协议约定的责任方负责每年对本协议产品进行产品质量回顾分析，并在所定回顾周期结束后的90个工作日内完成报告，报请持有人书面批准。

6.8 产品质量投诉

当收到有关产品质量的投诉时，持有人应当会同受托方对产品投诉进行调查；受托方应当配合并在X日内完成自查报告，并报请持有人批准；持有人根据自查情况，对涉及质量投诉的产品采取相应的处置措施。对于由生产环节造成的质量缺陷，受托方应当制定有效的纠正和预防措施，并由持有人批准。

当受托方收集的其他非受托产品的质量投诉风险可能涉及受托产品时，受托方应及时联系持有人相关信息，并组织调查，建立相关的纠正预防措施，按照变更管理相关流程报请持有人批准。

6.9 产品召回

持有人负责产品的召回管理，作出是否对相关批次产品进行召回的决定；受托生产企业应当提供相应的信息并配合召回完成工作。

受托方有合理依据认为应当召回本协议涉及的相关批次产品，应以书面形式向持有人陈述意见并说明原因。

6.10 质量争议解决

当持有人和受托方对相关批次产品质量存在争议时，双方应遵循GMP的要求，通过以下步骤解决：

· 首先，双方质量负责人应当直接沟通，确认事件的实际情况。

· 其次，受托方进行调查并出具完整的调查报告。调查报告应当详细描述事件经过、发生原因、调查结果和相关证据等。调查报告应报请持有人审核批准。

· 最后，双方根据调查报告，协商一致确定争议解决方式。仍无法协商一致的，双方应当选择独立第三方进行评估和判定，并根据第三方评判结果商定解决方式，由持有人决定产品的最终处理结果。

6.11 文件管理

受托方应当妥善保存本协议涉及产品的生产、检验和发运等相关文件和记录，记录至少保存至产品有效期后X年，文件长期保存；对本协议涉及产品的监管部门检查文书，至少保存X年。持有人有权获得并保存该检查报告。

所有文件材料保存期限前X个月，受托生产企业应当书面咨询持有人相关文件的处理方式，并依据持有人指令进行相关文件的销毁或转移。

应当由持有人书面批准的文件包括但不限于：

ü 工艺规程

ü 主批生产记录

ü 物料、中间产品、产品质量标准

ü 项目验证主计划

ü 生产工艺验证方案和报告

ü 分析方法验证方案和报告

ü 产品投诉调查报告

ü 可能影响产品质量、安全性或法律法规符合性的偏差调查报告

ü 可能影响产品质量、安全性或法律法规符合性的变更

ü 产品质量回顾分析年度报告，物料质量回顾分析年度报告

ü 供应商档案

6.12 合规性支持

当持有人需要获得产品生产相关的资料用于监管部门检查、产品注册申报等情形时，受托方应当及时提供相关资料，包括但不限于产品研究资料、分析方法验证报告、工艺验证报告等。

6.13 监管部门监督检查

如果受托方接到监管部门对相关产品或场地进行监督检查的通知时，应当在X个工作日内及时告知持有人，并在监督检查结束后X个工作日内将检查情况书面报告持有人。

若持有人在接受监管部门监督检查时，需提供委托生产相关资料的，受托方应协助提供。

在监督检查过程中，如有需要，一方应积极协助另一方接受监督检查。

6.14 现场审核

持有人应当对受托方的生产条件、技术水平和质量管理情况进行现场审核，确保其具备本协议涉及产品的生产条件和质量管理能力。在对受托方资质确认审核通过后，持有人应至少每年对受托方进行一次现场审核，对疫苗受托方应每季度进行一次现场审核，对其他高风险品种受托方每半年进行一次现场审核。发现严重质量安全风险等必要情况时，持有人应当立即对受托方进行有因审核。受托方应当积极配合持有人进行现场审核。

在审核过程中，持有人代表应遵守受托方的制度和程序以及安全性和保密性要求。

对持有人在现场审核过程中发现的缺陷项，受托方都应当积极整改，制定整改计划，明确纠正预防措施，并在审核结束后X日内回复持有人，并经药品持有人审核批准。于整改完成后X日内报持有人审核确认。

7. 偏差和OOS管理

受托方应根据GMP的要求建立偏差和OOS管理程序。

与本协议涉及产品相关的生产、检验、储存、发运、稳定性考察等工作中发生的偏差或OOS，受托方应当按照标准操作规程进行记录、调查并保存。调查必须评价该偏差或OOS对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，找到根本原因并采取有效地纠正预防措施。

对于不影响产品安全性、有效性和质量可控性的微小偏差，由受托方进行记录、调查、评估和跟踪。在产品放行时，持有人有权调看和审核所有偏差。

对于可能影响产品安全性、有效性和质量可控性的偏差和OOS，受托方应在X日内书面通知持有人，并自偏差或OOS发生之日起X日内完成调查，报请持有人批准。

8. 变更控制

持有人和受托方应当按照药品管理相关法律法规和技术规范，建立变更控制程序。当受托方发起的变更可能影响产品安全性、有效性、质量可控性或法规符合性时，受托方应提前X日通知持有人，以便持有人进行评估并批准。当持有人发起的变更可能影响产品安全性、有效性、质量可控性或法规符合性时，持有人应提前X日书面通知受托方进行评估。

以下变更应由变更发起方提前X个月书面通知另一方：

l 变更产品的生产地址

l 变更产品的质量标准

l 变更产品生产工艺步骤

l 变更产品的储存条件、有效期

l 变更主要生产设备、生产环境

l 变更质量体系

经变更评估，应由受托方向监管部门提交许可申请或变更备案的，受托方应按照药品管理相关法律法规的要求递交申报资料，并在取得监管部门相关审批或备案文书后，通知持有人并启动变更实施；应由持有人向监管部门提交许可申请或变更备案的，持有人应按照药品管理相关法律法规的要求递交申报资料，并在取得监管部门相关审批或备案文书后，书面通知受托方。

9. 确认和验证

受托方应制定产品的验证主计划，并报请持有人批准。

9.1 厂房设施、设备的确认

受托药方负责对产品生产和检验使用的相关厂房、设施、设备、计算机系统进行确认和预防性维护、维修，确保其始终处于已验证的状态；并负责对仪器仪表进行定期校验，确保其在有效期内使用。

9.2 工艺和分析方法验证

在正式生产前，受托方应进行产品工艺验证和分析方法验证。工艺验证和分析方法验证方案和报告应报请持有人批准。

当产品上市后，受托方应当建立再验证和持续工艺确认的程序，并组织开展相应验证活动，发现趋势异常等特殊情况，按本协议“偏差和OOS管理”进行处理。

9.3 清洁验证

受托方应当对直接接触产品的生产设备进行清洁验证，防止污染和交叉污染。

10. 人员

按照GMP要求，受托方应确保相关的人员经过培训和资质确认。

11. 储存和发运

受托方应对物料及产品的储存环境进行有效监控和维护，对生产用物料、中间产品和产品按照标识的储存条件要求进行储存，储存环境应符合GMP要求。

产品由持有人上市放行后，按照合同约定将产品运输至持有人指定地点。在产品的储存和发运期间，受托方应采取必要的措施, 确保产品没有混淆、差错、污染和交叉污染的风险，确保产品在储存和运输过程中符合GMP要求。受托方应采取必要的措施，以确保产品包装的完整性。

12. 期限

本协议自最终签订协议之日或生产协议签订之日（以后者为准）起生效，在合作期内持续有效。

若双方停止委托生产，本协议有效期应当至最后一批上市放行产品的有效期止后一年。

需要变更本协议内容的，双方应当协商一致并重新签署，旧版质量协议随新版质量协议的执行自动失效。

13. 其他

13.1 质量协议和生产合同的关系

本协议可作为持有人和受托方签订生产合同的附属协议，涉及质量问题的应当以本协议为准。

14. 变更历史

日期	版本	变更概述

 

15. 签名

受托方

校阅人	批准人
签名	签名
职务	职务
日期	日期

 

持有人

起草人	批准人	批准人
签名	签名	签名
职务	职务	职务
日期	日期	日期

 

附件1 – 产品信息

 

本协议涉及以下产品清单如下（包括产品的质量标准、工艺流程、批号规则）

 

范围

产品
受托方内部代码
委托活动	持有人委托受托方进行产品的生产、检验、放行并运输至持有人指定地点
运输方式	产品放行后，由委托双方协商运输方式
产品储存条件	药品持有人根据产品特性确定储存条件
产品生产日期/有效期和批号编配原则 该产品的批号制定原则为： 该产品的代号为，故该产品的批号编制方式如下：     该产品的有效期暂定为X年，生产日期和有效期制定原则为：   生产日期： 有效期：

物料生产工艺

质量标准

 

附件 2 – 联系信息

受托方：
企业名称		xxx
地址		xxx
联系人		xxx 电话：xxx 邮箱：xxx
持有人:
工厂名称	xxx
地址	xxx
联系人	xxx xxx

 

 

附件 3 – 职责

（一） 双方权利、义务和法律责任

持有人

a) 权利

l 拥有获得上市许可药品的所有权；

l 拥有上市许可药品生产（可自行生产，也可委托中国境内的其他药品生产企业生产）、放行、销售的权利；

l 在药品上市申请阶段或获得批准后，可以提交补充申请，有权变更申请人、药品上市许可持有人（以下简称持有人）或者受托药品生产企业（以下简称受托方）。

 

b) 义务

l 履行《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）以及其他法律法规规定的有关药品注册申请人、药品生产企业在药物研发注册、生产、流通、监测与评价等方面的相应义务，并且承担相应的法律责任。

l 应当与受托方签订书面合同以及质量协议，约定双方的权利、义务与责任。

l 应当自行销售其取得药品注册证书的药品或者委托具备相应资质的药品经营企业代为销售药品，约定销售相关要求，督促其遵守有关法律法规规定，并落实药品溯源管理责任。

l 应当通过互联网主动公开药品上市许可批准信息、药品说明书、合理用药信息等，方便社会查询。

l 批准上市药品造成人身损害的，受害人可以向持有人请求赔偿，也可以向受托方、销售者等请求赔偿。属于受托方、销售者责任，持有人先行赔偿的，持有人有权向受托方、销售者追偿；属于持有人责任，受托方、销售者先行赔偿的，受托方、销售者有权向持有人追偿。具体按照《中华人民共和国侵权责任法》等规定执行。

l 按照有关管理规定，执行药物临床前有关管理规定，其中安全性评价研究执行GLP, 药物的临床试验执行GCP。

l 对临床试验阶段的药品不良反应事件负责。

l 经批准的药品上市许可信息发生变更时，及时向药品监管部门申报。

l 通过审核等方式，对受托方的生产条件、技术水平和质量管理情况进行详细考察，确认受托方具有受托生产的条件和能力。

l 向受托方提供委托生产药物/药品的生产与质量控制全部所需文件，对药品生产的全过程进行指导；检查并督促受托方，开展有效的生产控制和质量控制，确保有关药品委托生产的所有活动符合药品GMP要求。

l 负责生产药品的上市放行，决定最终产品的拒绝和放行。

l 向受托方反馈药品上市后质量信息，并在相关注册信息发生变更时，及时告知受托方。

l 按照《药品召回管理办法》负责药品召回工作。

l 负责向国家药品监督管理局及所在地省级药品监督管理部门提交产品年度报告。

l 向药品监督管理部门报告市场异常情况、假冒产品信息等相关情况。

l 配合药品监督管理部门监管工作，对药品监督管理部门组织实施的检查、核查等予以配合。

l 按照药品管理法律法规规定履行因上市药品缺陷对消费者造成损害的侵权赔偿义务。

l 与药品质量安全等相关的其他义务。

 

c) 法律责任

l 持有人承担国家法律法规关于药品研发申报、生产、流通、使用等规定的相应法律责任。

l 药品研发及申报过程中，报送虚假药品注册申报资料和样品的，按照《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》第一百二十三条的规定，承担相应法律责任。

l 经批准的药品上市许可信息发生变更，未经药品监督管理部门批准或未向药品监督管理部门备案或报告的，按照《药品管理法》有关规定，承担相应法律责任。

l 改变影响药品质量的工艺，未得到药品监督管理部门审核批准的，按照《药品管理法》第一百二十四条的规定，承担相应法律责任。

l 未履行法律法规规定的其他义务的，依照《药品管理法》及其实施条例等法律法规的规定，承担相应法律责任。

l 与生产企业、经营企业签订协议约定的其他责任。

 

受托方

a) 权利

l 拥有对持有人提供的产品技术资料进行审核验证的权利。

l 拥有要求持有人提供产品的上市许可批准证明文件的权利。

l 拥有与持有人签订书面合同的权利,合同内容应当包括质量协议，明确双方的权利与义务，并具体规定双方在药品委托生产管理、质量控制等方面的质量责任及相关的技术事项。

 

b) 义务

l 履行《药品管理法》以及其他法律法规规定的有关药品生产企业在药品生产方面的义务，并且承担相应的法律责任。

l 履行与持有人依法约定的相关义务，并且承担相应的法律责任。

l 申请并维护产品生产的相关证件，如相应生产范围的《药品生产许可证》。

l 严格执行质量协议，有效控制生产过程，确保受托生产药品及其生产符合注册和药品GMP的要求。受托生产药品的质量标准应执行国家药品标准，其药品名称、剂型、规格、处方、生产工艺、起始物料来源、直接接触药品的包装材料和容器、包装规格、批准文号等应当与委托方持有的药品批准证明文件的内容相同。

l 配合药品监督管理部门的监管工作，对药品监督管理部门组织实施的检查、核查等应当予以配合，不得拒绝、逃避或者阻碍。

l 对生产环节产生的药品缺陷对他人造成的损害，应履行侵权损害赔偿义务，承担所有赔偿费用。

 

c) 法律责任

l 未取得《药品生产许可证》生产药品的，按照《药品管理法》第一百一十五条，由生产企业承担相应法律责任。

l 生产过程不符合药品GMP要求的，按照《药品管理法》第一百二十六条，由生产企业承担相应法律责任。

l 法律法规规定的其他药品生产环节相关责任。

l 与持有人签订协议约定的其他责任：

 

 

（二） 具体工作职责

持有人和受托方双方责任描述	持有人	受托方	备注
质量管理体系
生产、包装和运输药品
提供所有必要的信息给受托方
提供所有必须的信息和文件，确保产品生产过程和物料符合GMP 和其他相关法规的要求
提供所有产品和工艺相关的信息给受托方，包括可能危害受托生产企业厂房设施、设备、人员或其它产品的信息
管理SOP、标准等程序文件
确保人员资质符合要求
保存培训记录
质量审核和检查
对受托方进行现场考核或质量审核
对持有人质量审核的结果在30 天回复，提交整改报告
将药品监管部门的检查通知对方
提供药品监管部门检查发现的缺陷和其它报告
向药品监管部门提交整改报告
物料供应商
批准所有物料的供应商
执行供应商质量审核和批准
维护并更新供应商清单
变更控制与管理
在药品委托生产合同期限内，在规定的时限内告知持有人所有的变更
评估变更是否为重大变更
批准重大变更，包括涉及药品注册信息的变更
根据现行的管理程序实施变更
质量控制——偏差、超标结果（OOS）调查
将超标结果告知对方
执行OOS 调查
批准复验和OOS 调查报告
在一定时间内告知持有人重大的偏差
批准重大的偏差
提供偏差报告和OOS 报告复印件给持有人
在完成批生产记录和检验记录前解决所有的偏差
生产管理
设计和准备批生产和批包装记录
在生产前批准批生产和批包装记录
生产过程中偏差的处理
主要偏差的审核和批准
综述生产过程中所有偏差
生产结束后批生产和批包装记录的审核
标签供应
标签的检查
贴标签的操作
包装操作
保存产品留样和包装样品
批准放行药品
工艺设备、质控实验室仪器和设施的管理
制药用水系统的日常管理、维护和确认
HVAC 系统的日常管理、维护和确认
公用系统日常的取样和监控
执行药典要求的全检
处理生产环境监测的偏差和超标结果
确认和验证厂房和设施
确认和验证设备
定期再确认
产品内包和贴签前后，对清洁验证结果的确认
清洁验证结果的检验
仪器、设备、设施仪表的计量和校准
仪器、设备、设施系统的维护
纠正与预防措施（CAPA）管理
CAPA 识别
CAPA 执行
CAPA 关闭
文件管理
所有的批生产和批检验记录的归档
保存所有相关的原料药和产品有关的文件
及时提供药品注册有关信息
在销毁记录前联系持有人
物料的检验与放行
保存物料的留样
确定留样量和留样时限
取样和检验的程序文件
根据质量标准进行检验
物料放行
质量标准和检验方法的管理
批准物料质量标准
提供经批准的供应商物料采购订单
物料接收和入库验收
唯一的物料编码
包装材料检验报告的提供
物料鉴别的取样和检验
进行鉴别试验
物料复验期满后的重新检验
仓储和物料的隔离
物料的运输
物料的称量
仓储库存管理（先进先出FIFO）
标签控制
产品放行
药品的放行检验
建立产品的成品质量标准
放行药品至装运
提供质量检验报告
提供生产放行证明
提供上市放行证明
确保符合药品注册要求的规定
审核和批准所有OOS 和不合格结果
产品的处置
储存和运输
提供储存条件
提供产品的有效期
环境监测和报警
虫害的控制和记录
发货记录台帐
温湿度超标的记录
温湿度超标后评估对产品的影响
产品投诉和召回
有产品投诉和召回标准程序
投诉和召回的登记和接收
投诉相关的内部、外部调查报告
投诉的处理
若发生投诉，提供必要的信息
召回的确定
召回的调查
召回的执行
维护并更新召回和投诉记录和台帐

注：上述责任列表并未详细列出持有人和受托方双方的所有责任，仅供参考。