色素被广泛应用在药品中，虽然它在处方中的占比不高，但却发挥着不同的作用。当然，色素也是一把双刃剑，在带来一系列作用的同时，也可能给药品引入安全性风险。近年来，各国对于药品中使用色素的监管也日渐严格。作为药品开发者，不但需要充分了解色素的相关性质、也要学习各国药品监管系统对药品中使用色素的要求。本品主要介绍色素的分类、色素在药品中的作用、色素的安全性风险、各国药品监管系统对药品中色素的要求。

一、色素的分类

色素的分类有多种方式，按化学成分可分为无机色素和有机色素，这种分类相对简单，常见的无机色素有二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄等。按溶解性可分为水溶性色素和脂溶性色素，一般而言，水溶性色素的毒性较小，但色素容易转移，常将色素沉积在氧化铝上，形成铝色淀。按来源方式可分为合成色素及天然色素，这也是目前最常用的分类方式。

其中，天然色素的安全性较好，如胭脂红、叶绿素、叶黄素、胡萝卜素等，很多都是对人体有益的色素，美国食品药品监管系统对于这类色素，豁免了FDA对于每批次的检验。

对于另一类合成色素，是目前在药品中使用最广泛的一类色素，按照化学结构进行分类，主要有（1）偶氮类：色素种类最多，常见的有食品黄3（日落黄）、食品黄4（柠檬黄）、酸性橙7（金橙II）、食品红3（偶氮玉红）、食品红7（胭脂红）、食品红9（苋菜红）、食品红17（诱惑红）、酸性红73、酸性黄36、溶剂黄14（苏丹红1）、溶剂橙7（苏丹红2）、溶剂红23（苏丹红3）、溶剂红24（苏丹红4）。（2）三芳基甲烷类：碱性紫2（新品红）、食品蓝2（亮蓝）、碱性绿4（孔雀石绿）等。（3）氧杂蒽类：食品红14（赤藓红）。（4）喹酞酮类：食品黄13（喹啉黄）。（5）酞菁类：是一类具有18电子的芳香共轭金属配合物。然而，对于这些种类繁多的合成色素，可以在食品中使用的少之又少，目前我国批准的可以使用在食品中的合成色素仅有11种，详见中国《食品添加剂使用标准》（GB2760）。

二、色素在药品中的作用

色素在处方中一般占比极小，却发挥着很大的作用，常见的作用有提高药物的稳定性、用于药品分类、提高患者顺应性、判断药品是否变质等。当然，我们在使用色素达到各类目的的同时，也要关注色素可能带来的药品安全性风险。

例如，口服固体制剂中的包衣材料中常添加二氧化钛，起到遮光作用，可提高对于光敏感的药物等稳定性。此外，一些深色色素，如氧化铁红、氧化铁黑等，可以有效地吸收特定波长的光，同样能够较少药物接收的光能，提高对于光敏感的药物等稳定性。当然，这些稳定性良好的无机色素本身也会对药物起到保护作用，如阻隔环境中的水分和氧气，间接提高药物的稳定性。

用药错误是全球医疗领域一个严重的问题，药品颜色的视觉区分是第一道，也是最简单、最重要的一道防线。常见的有，用不同颜色的色素去区分成分相同、规格不同的药品，极大降低了患者、医护人员取错药、服错剂量的风险。色素也用于区分不同种类的药品，例如镇静类的药物常用绿色、蓝色，抗抑郁的药物常为暖色，如红色、橙色、黄色等。

对于儿童、老人这类患者群体，药品的颜色往往能提高其顺应性。颜色鲜艳、形状可爱的药品，儿童的接受度高，减少了服药的抗拒心理。尤其儿童类的口服溶液剂，一般都具有良好的口感、香气和颜色，例如甜橙味的口服溶液剂往往添加了日落黄、柠檬黄等色素。但是目前儿童用药中，偶氮类色素的添加不被允许。

此外，药品的颜色变化还可能预示着药品的质量可能发生变化，提醒患者该药品可能不宜再服用。例如，含有某些色淀的片剂，药品变质后会让原本鲜艳的外观变暗淡，提醒患者药品已经不宜使用。

三、色素的安全性风险

尽管色素在药品中有着不同的功能性作用，但也给患者带来了一系列的安全性风险。常见的有过敏反应、引入的杂质风险、致癌风险等。

色素最常见的副作用是过敏反应，某些色素与体内蛋白质结合后，可能引发I型超敏反应（速发型过敏）。其中，柠檬黄是最著名的可引起过敏反应的色素，尤其在过敏性或有哮喘病史的人群中风险更高，严重可导致呼吸困难。美国FDA强制要求在药品标签上声明柠檬黄的存在，以警示敏感人群。因此，在开发抗过敏类的药物时，尽量避开柠檬黄的使用。也有多次报道，日落黄、胭脂红引发的患者过敏案例。

因为合成色素的工艺复杂，常会引入重金属（如砷、铅、汞）、残留溶剂、中间体副产物等杂质，对患者健康造成风险。当药品中使用色素时，要严格按《美国药典（USP）》、《欧洲药典（Ph. Eur.）》和《中国药典（ChP）》对辅料的质量进行严格的控制。

对于某些偶氮类色素，进入人体后，可能在肝脏、肠道细菌的偶氮还原酶作用下，发生降解还原，释放出已知或可疑的致癌性芳香胺类物质，长期接触会增加致癌性风险。为了进一步降低偶氮类色素对儿童的风险，目前国内法规《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则》明确儿童药物中不应含偶氮染料。

对于常用的二氧化钛，2021年，欧洲食品安全局（EFSA）重新评估后认为，可能存在破坏DNA的可能，不再将其视为安全的食品添加剂。不过目前欧盟仍允许二氧化钛在食品、药品中使用，但监管机构强烈鼓励行业寻找替代品。

也有报道某些合成色素和防腐剂可能与儿童注意力不集中、多动症（ADHD）样行为有关，出于预防，欧盟要求所有含特定六种人工色素的食品都必须标注“可能对儿童的活动和注意力有不良影响”的警告字样。但此规定目前仅适用于食品，未直接适用于药品，不过极大地影响了制药行业的配方选择趋势。

作为药品开发者，不但需要了解现有色素的相关性质、安全性数据，也需要跟踪学习各种辅料的安全性研究进展。

四、各国药品监管系统对药品中色素的要求

在药品开发过程中，了解了上述各类色素的技术知识后，更需要了解药品监管系统对于药品中色素使用的要求。本文主要介绍欧美及国内与色素相关的法规。

（1）美国对药品中色素的监管要求

美国《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）将色素添加剂分为两大类，合成色素和天然色素。对于大部分的合成色素，每一批次的色素在生产后，必须由制造商提交样品给FDA。FDA会对其进行检测分析，以确保其符合规定的标准，并颁发批认证证书后方可销售使用在药品、食品或化妆品中。而对于天然色素及简单的合成无机色素，如二氧化钛（白色色素和遮光剂）、氧化铁（红、黄、黑、棕）、β-胡萝卜素、核黄素等，不需要经过每批次的FDA认证。

 Code of Federal Regulations Title 21，CFR21对可供药用的色素做了明确要求，包括色素的种类、理化性质、安全评估方法等。申报FDA的药品需要严格照此执行，其中，用于口服制剂中的色素共14种，包括淀蓝、亮蓝、偶氮玉红、诱惑红、食品红14、赤藓红、颜料红、曙红、荧光桃红、还原红、柠檬黄、日落黄、奎林黄、坚固绿。

此外，FD对药品标签有强制性规定，所有非活性成分（包括色素）都必须在药品外包装或说明书中列出，特别强调含有FD&C Yellow No. 5 (柠檬黄)的药品，必须在标签上主动声明，以警示可能对此过敏的人群。

（2）欧盟对药品中色素的监管要求

欧盟对药品中色素的监管要求是在食品着色剂法规 94/36/EC基础上进行修订，主要增加了在药品中使用色素的适用性和安全性的意见。Directive 2009/35/EC对修订情况进行了汇总说明，明确了可在药品中使用的色素共有39种，其中可用于口服制剂中的色素共13种。

（3）国内对药品中色素的监管要求

本文仅对化学药品中的色素使用的监管要求进行汇总，一般色素在化学药品中作为辅料使用，2015年国务院发布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，要求实行药品与药用辅料关联审评，但对于色素（着色剂），可以豁免备案登记，但需要符合现行版GB 2760《食品安全国家标准食品添加剂使用标准》等相关要求。

GB 2760明确了可以在食品中使用的色素种类、色素在每种食品中的用量范围。该规定共涉及色素67种，包括11种合成色素、54种天然色素及2种无机色素。显然，我们可以用在药品中的合成色素也仅11种，默认用于口服制剂中的色素种类也为11种，包括赤藓红、靛蓝、亮蓝、柠檬黄、日落黄、苋菜红、新红、胭脂红、诱惑红及其铝色淀、喹啉黄、酸性红（偶氮玉红）。

明确了在国内可以在食品、药品中使用的色素种类、用量后，还需进一步关注药品的相关法规是否对色素的使用有具体要求？对于成人用药，暂无相关法规对药品中的色素使用作明确要求，但也需确保安全性。

对于儿童用药，《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则》对于色素的使用作了3级要求。首先，区分相似的制剂时，应优先考虑是否可采用其它策略，例如形状、尺寸和印字等。应对制剂着色的必要性和所选着色剂进行合理性说明。其次，法规明确“通常不建议在儿童药物中使用着色剂，特别是婴儿和幼儿使用的药物”。最后，对于偶氮类色素，明确儿童药物中不应添加。