做好国产药，除了要有相关文件作为引导，一些必备的技术知识也是非常重要的。前期小编介绍了如何确保中间产品的均匀性，今天再结合USP<467>、ICH Q3C介绍一下如何计算制剂产品残留溶剂的限度及控制。

残留溶剂（Residual Solvents）是指在原料药、辅料、以及在制剂制备过程中使用到的但又不能够通过实际生产技术使之完全去除的具有挥发性有机化合物。残留溶剂不仅不会产生治疗作用，有时反而会对人体产生一些危害，因此残留溶剂必须要尽可能的去除干净，至少是要达到基本的质量标准。溶剂一般分为I、II、III类，具体溶剂的风险评估归类可参见USP<467>中的附件1。

因为Class I是强烈不建议在生产过程中使用的，这里就以Class II限度计算方式为例进行介绍。有两种方式可用于计算Class II的残留限度值：

Option 1（每日剂量≤ 10 g的制剂）：

     其中，PDE：mg/天；剂量：g/天。

        Option 1限度计算方式适合于所有的原料药、辅料和制剂产品，尤其适合于日剂量不明确或不固定的制剂产品。如果制剂产品中所有的原料药和辅料限度均满足于Option 1计算出的限度值，那么它们在处方中可以任意比例存在。制剂产品中的每一种成分没有必要都符合option1计算出的限度值。某些PDE值可参考USP<467>中的tablet 2，再结合已知的最大日剂量计算制剂产品中允许残留的浓度。（为了最大化保证用药安全，小编建议，对于日剂量不明确或不固定的制剂产品，在计算时日剂量以10g计算最为严格。）

    而对于日剂量超过10g/day的产品，需采用下面的option 2计算。

Option 2（每日剂量>10g的制剂）：

将制剂处方中每种成分中的残留溶剂相叠加，总的限度值应低于PDE值。以处方中的乙腈（acetonitrile）为例，采用Option 2计算制剂产品允许残留的浓度值（乙腈）：

处方中含有乙腈的成分为原料药、辅料1和辅料2，通过制剂产品折算后的每日服用量分别为0.3g、0.9g和3.8g，总日剂量5.0g。

采用Option 1计算，根据上图显示乙腈的PDE为4.1mg/day，所以Option 1关于乙腈的残留限度值为410ppm（规定PDE约0.1mg/day，浓度约10ppm）。采用Option 2计算，通过计算最后得出成品的日接触量为3.64mg，此时对应的乙腈残留量为728ppm。从中可看出，除了辅料1满足于Option 1中的限度，辅料2、原料药和成品均不满足Option 1的限度；但是成品符合Option 2的限度（成品总乙腈接触量为3.64mg/day < 4.1 mg/day），所以将该制剂产品的乙腈残留量设为728ppm是符合要求的（the sum of the amounts of solvent per day should be less than that given by the PDE）。

再介绍一个不合格的例子：

这个例子的情况与上述例子相似，仅是辅料1中乙腈残留量由400ppm变为2000ppm，通过日接触量计算后得出，每日服用的剂量中乙腈有5.08mg，大于乙腈的PDE（4.1mg），既不符合option2的计算限度值，也不符合Option1计算限度值(均大于410ppm)。因此，生产厂可先测定制剂，以确定在处方工艺中能否降低乙腈水平，如果不能将乙腈水平降至允许范围，生产厂应采取措施降低制剂中的乙腈量。若所有措施均不能降低残留溶剂的水平，厂方应提供其尝试降低残留溶剂以符合指导原则所做工作的总结报告，并以利弊分析报告证明允许该制剂存在的较高水平的残留溶剂。