【问】化学药品变更内包材属于中等变更的情形，是否可以在生产原批准包材的药品时，仅采用新包材包装少量样品进行研究申报？

【答】《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中规定，对于此类变更需进行包装工艺验证。另外还规定，变更研究验证建议采用商业化生产规模样品；如采用中试规模样品，应提供充分的依据。为保证变更后包装工艺的持续稳定，建议采用商业化生产规模的样品进行研究申报。

【问】某化药注射剂胶塞由裸塞变更为覆膜塞，是否归属中等变更？

【答】该变更涉及注射剂直接接触药品的包装材料，一般归属重大变更。

【问】某车间药品为安瓿瓶包装的小容量注射液，拟增加安瓿瓶供应商，能否按照中等变更申报备案？该车间涉及多种药品、多个规格，是否均需要进行研究？

【答】《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定变更注射剂包装材料和容器的供应商为中等变更，故增加同材质的安瓿瓶供应商可以按照备案进行申报。由于不同品种其特性不可能完全相同，即使增加使用的是相同供应商的安瓿瓶，对药品的影响也不可能完全相同，故每个品种均需进行充分的研究验证。对于多规格药品，若不同规格的原辅料比例基本一致且药液浓度相同，可选择某个有代表性的规格进行研究（需同时提供选择的依据和理由）；若原辅料比例不一致或药液浓度不同，原则上应对每个规格均进行研究。

【问】某化药片剂批准时采用铝塑板包装，拟在铝塑板外面增加复合膜袋，是否归属中等变更？

【答】申请人首先应进行充分分析评估，明确增加复合膜袋的原因。一般情况下，在铝塑板外面增加复合膜袋这类已在口服固体制剂中广泛应用的次级包装，对保障药品的质量和稳定性能起到有益的作用。根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的规定可归属微小变更。

【问】某化药片剂在批准时采用铝塑板包装，且铝塑板外套复合膜袋。现拟去除复合膜袋，是否归属中等变更？

【答】一般认为，采用上述包装形式是经过充分评估和研究验证的，证明采用该种包装形式才能够有效保障药品有效期内质量符合规定；同时，《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》也规定去除对药品提供额外保护的次级包装（如高阻隔性外袋）为重大变更。建议慎重考虑该类变更。

【问】某瓶装化药片剂，拟在瓶中增加药棉或纸条，是否需要备案？

【答】药棉或纸条属于与药品直接接触的填充物，可以按照中等变更申报备案。建议关注其合法来源。

【问】某化药片剂，拟采用塑料瓶包装，是否需要做开启后的稳定性研究？

【答】对于制剂开启后的稳定性研究，我国已出台的指导原则已有相关规定，比如《中国药典》2020年版通则“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”规定“有些药物制剂应考虑考察临用时配制和使用过程中的稳定性”；《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》规定“对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验”、“放置条件和研究时间的长短应充分考虑制剂的贮藏、运输和使用的整个过程”。申请人应充分发挥主体责任，基于对药品性质的深刻理解，按照上述指导原则等的规定对药品开启后使用的稳定性进行评估与研究。

【问】申报备案存在的典型问题

【答】（1）未提供变更后包装材料和容器的相关证明性材料，如：质量标准、包材登记情况、出入厂检验报告等。

 （2）未提供变更前后包材相关特性的对比研究资料，如：水蒸气透过量、氧气透过量等。
 （3）拟变更包材在国家药品监督管理局药品审评中心原辅包登记平台的登记状态为“I”。
 （4）某药品申请在玻璃瓶内增加干燥剂、衬纸等，但未提供干燥剂、衬纸等相应的质量标准及登记（或批准）信息。
 （5）未提供拟变更产品的质量标准，无法对变更相关的质量研究和稳定性研究项目是否全面进行评价。