官方问答

问：变更制剂所用原料药的供应商，需提供变更后新供应商原料药的哪些证明性文件？

答：需提供变更后新供应商原料药有效期内的批准证明性文件（如化学原料药上市申请批准通知书、登记信息、质量标准等）、《原料药授权使用书》、供应商审计报告、制剂厂家的原料药内控标准、出入厂检验报告等。

 

问：某化药变更制剂所用原料药的供应商，若该制剂有多个规格，是否应对每个规格均进行研究？

答：对于多规格且处方工艺相同的制剂，可选择对原料药的变更最敏感的规格进行研究，其余规格可适当减少研究批次，一般来说对低剂量药物使用最低规格，其它药物使用最高规格，应提供充分的选择依据。

复杂剂型因风险相对较大，不建议减少批次。对于多规格且处方工艺不相同的制剂，原则上应对每个规格进行研究。

 

问：某化药变更制剂所用原料药的供应商，若新供应商原料药的制剂厂家内控标准中有关物质和含量等检测方法，与其执行标准存在差异，是否需要进行方法学验证？

答：若新供应商原料药的制剂厂家内控标准中有关物质和含量等检测方法，与其执行标准存在差异，内控标准采用的新分析方法需与执行标准方法进行检测能力比对，检出能力不得降低；以及按照现行版《中国药典》要求进行方法学验证。

 

问：某化药变更制剂所用原料药的供应商，变更前原料药存在基因毒性杂质，变更后原料药执行标准中无该基因毒性杂质的控制，是否还需要对该杂质进行研究？

答：根据ICH M7指导原则要求，基因毒性杂质需基于风险进行控制，若变更前原料药存在基因毒性杂质，即使变更后原料药执行标准中未涵盖，申请人仍需开展相关的风险评估，如分析该杂质在合成路线中引入的方式、强制降解中产生的可能性、多批次原料药的检测结果等。必要时，应在内控标准中增加该杂质的控制。

 

问：某化药注射剂品种拟变更制剂所用原料药的供应商，变更后的原料药是否符合原料药供应商执行标准即可？

答：注射剂中的原料药供应商发生变更时，应关注新供应商的原料药质量应满足注射剂工艺和质量的控制要求。持有人应对变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）进行对比研究，确保变更后原料药质量不低于变更前。

必要时制剂的原料药内控标准中应增加可能影响无菌制剂关键理化性质的项目（如溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等），并关注对元素杂质和致突变杂质的研究和评估。

 

问：某化药注射剂变更制剂所用原料药的供应商，是否需要对粒度和晶型进行研究？

答：建议参考2024年6月国家药审中心发布的《<已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)>;原料药变更的问答》，考虑原料药的晶型和粒度对不同制剂的影响可能不同，若该化药注射剂为生产过程或给药时原料药完全溶解/熔融的第一类制剂，原料药的粒度和晶型对制剂的质量和工艺影响较小，故一般不要求进行研究；但若该化药注射剂为给药时原料药为混悬状态的第二类制剂，原料药的晶型和粒度可能是关键理化性质，故应进行研究并进行合理控制。

 

问：某化药片剂变更前原料药已停产，拟新增制剂所用原料药的供应商，但变更前制剂已过期，且仅做过溶出度研究，未进行溶出曲线研究，变更前后质量研究中是否可与参比制剂或市售制剂对比？是否需要进行溶出曲线对比？

答：依据《浙江省药品上市后变更管理实施细则（试行）》要求，如变更前的药品质量数据缺失或不具有代表性、可比性，应首选以法定参比制剂或原研药品为比照对象开展比对研究；无法定参比制剂和原研药品的，可选择有代表性的市售产品为比照对象开展比对研究。上市较早的口服固体制剂未进行过溶出曲线研究的，应按照《<已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)>;溶出曲线研究的问答》要求，选择合适的溶出条件（溶出介质、装置及转速等）、样品数量、取样时间、检测方法及溶出曲线相似性评估方法，进行不少于三条溶出曲线对比研究，以充分评估变更后制剂的质量。

 

问：变更口服溶液、玻璃瓶和胶塞，是中等变更吗？变更包装的供应商是哪种变更？

答：指导原则有一个兜底的话，大家可以去看一下：本指导原则未规定的包装材料和容器的变更，其实是所有的情形都包含在指导原则里，大家可以仔细研读。

 

问：对于境外生产的化学原料药，境外供应商发生变更的，如何在我国申报登记人变更？如在我国申报变更时，化学原料药恰逢再注册，两项注册申请如何衔接？

答：对于境外已上市的境外生产化学原料药，境外监管机构已批准其持证商变更，实际生产场地、处方、工艺、质量标准等均不变的，为确保在我国的注册信息与境外监管信息一致，企业应当向我局提出登记人变更的补充申请，按照《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》“一、国家药品监管部门审批的补充申请事项”之（五）“国家药品监管部门规定需要审批的其他事项”申报。如同时还发生生产场地、处方、工艺、质量标准等技术变更的，另行按照《药品上市后变更管理办法》（试行）及相关技术指导原则研究申报。 登记人变更申请应尽可能在再注册前完成。如申报变更时，恰逢该化学原料药再注册，可由拟变更后的登记人提出再注册申请及登记人变更补充申请，该两项注册申请将关联审评，合并出具审批文件。

 

问：变更制剂原料药供应商申请事项，需提供新产地原料药的哪些证明性文件？

答：需提供新产地原料药效期内的批准证明性文件（如注册批件、再注册批准通知书、与制剂共同审评审批结果截图等）、生产证明性文件（营业执照、药品生产许可证）、质量保证协议、购进凭证（如发票等）及出入厂检验报告等。

 

问：变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多个规格，是否对每个规格均进行研究？

答：参照ICH Q12相关要求，同品种多规格产品，若处方等比，可选择有代表性的规格进行研究，并提供选择的依据；若原辅料比例不一致，应对每个规格进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。

 

问：变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多种内包材，是否对每种内包材产品均进行研究？

答：同品种多包材产品，应对每种包材进行研究。若仅对一种包材的产品进行研究，则应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究包材具有代表性；若无法提供评估资料，则应在备案表中备案的内容明确包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种包材产品。

 

问：化学药品制剂增加原料药供应商是否需要省药检所报告？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验，应符合质量标准的规定。未明确要求需省所抽样或企业送样，可以提供企业自检报告。

 

问：变更制剂原料药供应商申请事项（原料药登记为A状态），新的原料药供应商的标准不同于当前标准，按照什么变更类别进行申报？

答：新的原料药供应商的标准变更可能对制剂产生影响，药品上市许可持有人根据原料药标准变更对制剂的影响大小确定变更类别。考虑到关联变更研究工作的基本原则，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行，同时建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。

 

问：某化药注射剂变更辅料的供应商，属于哪种变更？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对于注射剂变更辅料的供应商未明确规定，仅列举了普通口服固体制剂、口服缓释/控释制剂和肠溶制剂、非无菌半固体制剂，并规定其他剂型可参考列举的三种剂型进行管理。持有人应基于对药品的深刻理解，结合辅料的化学结构、纯度以及在制剂中的用途等因素，参考指导原则列举的三种剂型进行综合评估研判，确定变更类别。在充分研究、评估和必要的验证基础上无法确定变更管理类别的，可按要求与省局进行沟通交流。

 

问：变更制剂所用原料药供应商，变更后的原料药为已获得批准的原料药，该变更前后的原料药杂质谱不一致，但变更前后的制剂质量一致。此种变更是否可以按中等变更进行研究？应当进行哪些研究工作？该品种为处方工艺相同的多规格品种，可否只进行某一规格的研究？

答：此种情形按中等变更管理并备案，可参照《<已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）>原料药变更的问答》中四、2的要求进行研究。《<已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）>原料药变更的问答》四、2规定：对于多规格且处方工艺相同的制剂，可选择对原料药的变更最敏感的规格进行研究，其余规格可适当减少研究批次，一般来说对低剂量药物使用最低规格，其它药物使用最高规格，应提供充分的选择依据。复杂剂型因风险相对较大，不建议减少批次。

 

问：变更化学药品原料药供应商需要提交哪些资料？

答：需提供新供应商原料药效期内的批准证明性文件（如注册批件、再注册批准通知书、与制剂共同审评审批结果截图等）、生产证明性文件（营业执照、药品生产许可证）、出入厂检验报告等。

 

问：因持有人变更、药品批准上市后长期未生产或生产地址已废止等因素，导致变更前的药品质量数据缺失或不具有代表性、可比性，持有人如何开展药品品种场地及制剂原料药供应商变更前后质量对比研究？

答：药品上市许可持有人开展质量对比研究的目的是为了评估变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性。若无变更前产品，首选采用原研产品或参比制剂，其次采用通过一致性评价的品种，最后可选择市售主流产品3批进行对比研究，并撰写选择过程情况说明，经药品监督管理部门认可。若无法开展对比研究，则应参考新产品的要求进行研究申报。

 

问：变更制剂所用原料药供应商，变更后的原料药为已获得批准的原料药，在进行验证工作时，使用的三批样品是否必须是连续生产的三批样品？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》六、5规定：须对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验。

 

问：化学药品中等变更的稳定性研究需提供几批样品的研究资料？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对中等变更后样品稳定性研究批次有较明确要求，多数变更情形要求1批，变更原料药供应商则需3批，变更制剂生产场地的第二种情况则需1～3批。可根据产品特点进行确定，但应不低于指导原则要求。指导原则对变更前样品稳定性研究批次未明确要求，企业可根据研究情况酌情提供。

 

问：变更生产场地同时新增关键原料药起始物料供应商是否备案？

答：变更制剂所用原料药的供应商不应对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。减少原料药供应商或变更原料药供应商名称（主体不变），按微小变更管理，不需研究验证。变更后的原料药为已获得批的原料药，一般按照中等变更管理。变更后的原料药如尚未获得批准，按照重大变更管理。

 

问：原料药内控标准变更原合格原料药供应商是否需重新申报？我公司有两个品种使用的原料药为同一种，为方便仓库管理使用，当时使用了一个物料编码未按照项目分开进行管理。后来为提升药品质量两个品种分别进行了重大变更补充申请，对于原料药的内控标准进行了修改，两个品种的原料药内控标准不再相同。我公司修改了物料编码一个品种对应一个原料药，因两个品种原料药内控标准有所变更，我公司原批准的合格原料药供应商是否需按照补充申请重新进行申报？如需要应该分类为哪一项变更？

答：已上市药品变更类别应在充分研究、评估和必要的验证基础上确定。为强化药品上市后变更的指导和服务，我局鼓励支持持有人在充分研究验证的基础上与省局开展沟通交流，针对咨询内容提及的变更情况，建议持有人结合产品具体特点，参照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》等技术指南开展评估，并与省局进行沟通交流，沟通流程可按照我局官网发布的《北京市药品监督管理局关于药品上市后变更管理沟通有关事项的通知》相关要求。

 

问：按生物制品管理的体外诊断试剂，当原料或辅料发生供应商变更时，需进行三批变更后试剂的性能验证，请问对验证批次的生产批量是否有要求？中试规模批量？商业化规模批量？我们没有查到有明确规定的相关法规。不同级别的原材料（核心反应原材料或普通原材料）发生变化时，验证批次的批量是否要求不同？

答：生物制品上市后药学变更因生物制品自身特点不同，变更事项不同、变更程度不同，带来的潜在风险会有所差别。对于研究用样品，《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》中明确了为支持药学重大变更，可比性研究样品一般应包括至少联系三批变更后商业规模生产产品。若减少研究批次或缩小研究规模，应在科学和风险评估的基础上，提供充分依据。持有人可结合变更产品的特点，参考上述要求，制定科学合理的研究验证计划。

 

问：无菌制剂中更换API的第二供应商，更换API后的制剂用原来的无菌方法进行检验，是否需要做无菌检查法的方法适用性试验，做几次，是否可以做一次？2023版GMP指南中要求若检验程序、生产场地等可能影响检验结果时，应重新进行方法适用性试验,从哪些因素去评价是否对检验结果有影响

答：新颁布的《中国药典》2025年版1101规定，若检验程序或产品发生变化可能影响检验结果时，应重新进行方法适用性试验，未规定试验次数。《药品GMP指南》2023年版质量控制实验室与物料系统12.7.1微生物计数法D方法适用性试验规定，试验至少应进行3次独立平行试验。《中国药品检验标准操作规范》2019年版操作规程中微生物计数法同样推荐使用至少3个不同批次样品进行试验。为保障被测产品质量可控、方法可行，防止未察觉的影响因素干扰无菌检查结果，建议企业结合产品特性，基于质量风险管理的理念，综合评估更换API产地对无菌检查方法的影响程度，确定是否进行无菌方法适用性试验及是否做至少3次独立试验。

 

问：某化药口服固体制剂品种质量标准过低，申请变更原料药供应商，在制剂质量对比中是否必须做变更前后溶出曲线的对比？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更制剂所用原料药的供应商属于中等变更事项，并要求变更前后制剂溶出曲线应符合相关指导原则的要求，如品种质量标准过低，未包含溶出度检查，建议建立检验方法，并进行方法学验证，对变更前后的制剂做溶出曲线的对比，以确保变更前后制剂质量保持一致。

 

问：通过一致性评价的品种如果需进行原辅料供应商的变更，企业需采取哪些变更控制措施？目前有无相应的法规政策或指导原则指导企业开展相应的变更控制工作？

答：药品GMP对变更控制有明确的要求，药品生产企业应当按照药品GMP执行。企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。 另外，为规范和指导已上市化学药品的生产工艺变更研究，原食药监总局2017年发布了《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》，该原则中未涉及的变更事项，仍按照2008年《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》开展变更研究。

 

问：①同一物料（原辅料）不同供应商，采用相同的检验方法，是否需要针对不同供应商的物料（原辅料）分别进行检验方法确认？②对于固体制剂产品，如果变更生产工艺，检验方法没有改变，是否需要重新进行检验方法确认？

答：①同一物料（原辅料）不同供应商，若起始物料及试剂存在差异，可能导致有关物质、残留溶剂等不一致，需对专属性、有关物质、残留溶剂等进行方法学验证。 ②生产工艺变更，应对检验方法重新进行方法学验证。 涉及的具体品种问题建议您进一步咨询药品审评部门。

 

问：变更化学药品原料药供应商需要提交哪些资料？答：需提供新供应商原料药效期内的批准证明性文件（如注册批件、再注册批准通知书、与制剂共同审评审批结果截图等）、生产证明性文件（营业执照、药品生产许可证）、出入厂检验报告等。
问：变更生产场地涉同一集团公司下的A、B两家公司共用一种原料，如果A公司对该供应商进行了现场审计，那么B公司可以直接采用A公司的审计结果吗？答：不可以。纵然同一个集团，质量体系建立人为同一人，体系运行过程中由于场地、设备、人员水平高低、工艺等的不同会逐步产生不一样，因为程序要求是法规为前提再结合实际情况进行规定。同一种物料对于两个公司工艺的重要程度、需求不尽相同，需要按照自己的体系要求进行管理及审计。
问：变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多个规格，是否对每个规格均进行研究?
答：同品种多规格产品，若不同规格的原辅料比例基本一致，可选择某个有代表性的规格进行研究， 需同时提供选择的依据；若原辅料比例不一致，可以对每个规格均进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。

 

问：变更制剂原料药供应商申请事项，制剂有关物质和含量等关键质量属性的检测方法是否需要进行方法学验证或确认?

答：若检测方法适用于变更后产品，检测方法无变更，可不进行方法学确认或验证；若不适用，则建议参考相关指导原则建立新的检测方法，进行研究验证，开展对比研究。

 

问：变更制剂原料药供应商申请事项，某制剂长期未生产，无变更前产品，无法对变更前后原料药/制剂进行质量和稳定性对比，如何进行备案?

答：此种情况在实际中确实存在。指导原则中规定进行质量和稳定性对比的主要目的是为了评价变更  前后产品的质量和稳定性是否具有一致性。一般应采用产品，对变更前后原料药和制剂进行对比研究； 若因各种原因无变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数  据完整准确，且与变更后产品有可比性；若无变更前数据或数据不符合要求，首选采用参比制剂或原  研品进行对比研究；若无参比制剂或原研品，也可与市售主流产品进行对比研究，但需提供充足的理由和依据；若上述条件均不能满足，则应参考对新产品的要求进行研究申报。

 

问：注射剂辅料供应商的变更应如何处理？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，注射剂变更辅料供应商未有明确规定。持有人应基于对注射剂品种的深刻理解，结合所用辅料的化学结构、纯度以及在制剂中的用途等因素，参考《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》及《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》开展研究验证，综合评估研判确定变更级别。

 

问：变更制剂原料药供应商涉及多个规格，是否要对每个规格都进行研究？

答：参照ICHQ12相关要求，同品种多规格产品，若处方等比，可选择有代表性的规格进行研究，并提供选择的依据；若原辅料比例不一致，应对每个规格进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。

 

问：注射液拟增加内包材供应商，能否按照中等变更申报备案？如有多品种或多个规格增加同一内包材供应商，是否均需要进行研究？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，变更注射剂包装材料和容器的供应商且变更后的包装材料和容器登记状态为A属于中等变更，可以按照备案进行申报。由于不同制剂品种其特性不可能完全相同，即使增加使用的是相同供应商的内包材，对药品的影响也不可能完全相同，故每个制剂品种均需进行充分的研究验证。对于同一制剂品种多个规格，若不同规格的原辅料比例基本一致且药液浓度相同，可选择某个有代表性的规格进行研究（需同时提供选择的依据和理由）；若原辅料比例不一致或药液浓度不同，原则上应对每个规格均进行研究。

 

问：已通过仿制药一致性评价的品种增加新的原料药供应商，可否仅进行内部研究验证后按微小变更进行报告？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，拟增加的原料药若已通过关联审评审批，一般按照中等变更管理；拟增加的原料药若尚未通过关联审评审批，则应按照重大变更管理。

问：大意就是说那个制剂辅料（人血白蛋白）的供应商发生变更？然后他对两个人白的检验报告进行对比了，认为风险很小，然后问可不可以在临床期间直接实施？

答：辅料供应商的更是这样的，它是分开等级的，分成多种情况，可以从非常微小到重大的变更。我举个例子，最小的情况可能是类似于无机盐、糖这些辅料，然后如果它的标准是没有低于之前变更的标准，或者说那检定COA结果，就报告它检定的结果也是没有低于之前的话，然后同时它又是一个已在备案系统里是个A，就是已用于上市的这种辅料，那这种是风险等级是最低的。然后这个问题问的是人白肯定是风险等级比无机盐这些是要高一些的，而且人白也分成很多种情况，就是血源的人白，重组的人白，我们还见过一些比较罕见的，就是类似于植物表达体系的人白，那这个风险等级是是完全不同的，而且也考虑到他换这个辅料是比如说从一个血源的人白，换到一个重组的人白，那他的就是两个对的。哪些质量属性方面，其实关键点就是关键质量属性是不一样的。如果他这个例子就是我如果再给他做一些假设，就比如他这个人白是一个已经上市的那个品种。然后同时就是也是血源人白，换一个已上市的血源人白，然后人白的质量也不低于之前的话，我认为这个风险其实还是没有那么大的，当然是基于个人自己的评估，然后看是不是不会对临床受试者有安全性的影响，如果认为没有这个安全性的影响，就是在临床期间变更，我觉得是没有问题的，这还是基于申请人的评估。

 

问：变更制剂原料药供应商申请事项，需提供的新原料药供应商证明性文件有哪些？

答：需提供新原料药供应商有效期内的药品批准证明性文件（如药品注册批准通知书、药品再注册批准通知书、原料药关联审评审批结果等）、证明性文件（营业执照、药品生产许可证等）、质量保证协议、购进凭证（发票等）及出入厂检验报告等。

 

问：原料药发生上市后变更时，相关制剂持有人应进行哪些研究工作？

答：（一）制剂持有人应结合原料药的变更情况，评估原料药变更前后的一致性。

原料药批准上市后可能发生多种变更，如变更生产工艺、生产场地、生产批量、质量标准、包装材料和容器等。当原料药发生变更时，制剂持有人应根据原料药的变更情况，评估变更前后原料药质量（如杂质谱、关键理化性质等）的一致性。

1、杂质谱的一致性

杂质谱的一致性是指：①新增杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》及 ICH Q3A 等规定的鉴定限度；②已有杂质（包含立体异构体）及杂质总量均在质量标准规定的限度内，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；③新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》及 ICH Q3C 等的有关规定；④新的元素杂质符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》及ICH Q3D 等的有关要求。⑤应参考 ICH M7 对致突变杂质进行考察，必要时进行控制。

用于评估杂质谱一致性的分析方法应当对已有杂质和新增杂质有足够的检测能力。一般来说，建议使用相同的分析方法检测变更前后批次样品的杂质水平，当原分析方法不适用而开发了新的分析方法用于对比杂质谱时，应该提供新方法的方法验证资料。

2、关键理化性质的一致性

原料药关键理化性质的一致性主要指晶型和粒度等的一致性。当原料药的理化性质可能影响制剂的性能（如溶出曲线、稳定性、生物利用度等）和生产过程的可行性（如混合均匀性、流动性、可压性等）时，应特别关注原料药变更前后理化性质的一致性。原料药的晶型和粒度与制剂的相关性见表 1。

表 1 原料药的晶型和粒度与制剂的相关性

表 1 中第一类制剂因晶型、粒度对制剂的影响较小，晶型、粒度通常不作为原料药的关键理化性质，建议重点关注第二类制剂所用原料药晶型和粒度的变更。

当原料药变更前后的粒度不一致，但是已批准的制剂生产工艺中的原料药粉碎工艺能够达到原料药内控标准的粒度时，可视为变更前后原料药的粒度一致。

 

问：原料药的生产工艺发生变更时，制剂持有人应进行哪些研究工作？

答：1、当变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）一致时，建议制剂持有人进行以下研究验证工作，在年报中报告。

（1）简要说明原料药的变更情况，提供相关证明性文件。

（2）对变更前后的原料药进行质量对比研究，原料药的杂质谱、关键理化性质（晶型、粒度等）等应保持一致。如为变更原料药的过程控制、起始原料及中间体内控标准等，对制剂质量的潜在影响较小，制剂持有人也可根据原料药供应商提供的信息进行评估，不进行额外的研究。

2、变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）不一致，但变更前后制剂的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）保持一致时，建议制剂持有人进行以下研究验证工作，按照中等变更进行管理并备案。

（1）简要说明原料药的变更情况，提供相关证明性文件。

（2）对变更前后的原料药进行质量对比研究。

（3）提供变更后 1 批制剂的批生产记录。

（4）对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行全面的质量对比研究，变更前后样品的溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等应保持一致，并符合相关指导原则的要求。

（5）对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检

验。

（6）对采用变更后原料药生产的 1 批制剂进行加速及长期稳定性考察，提供不少于3 个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。

3、当原料药的变更导致相关制剂的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）不一致时，建议制剂持有人进行以下研究验证工作，按照重大变更进行管理并申报补充申请。

（1）简要说明原料药的变更情况，提供相关证明性文件。

（2）对变更前后的原料药进行质量对比研究。

（3）提供变更后 1 批制剂的批生产记录。

（4）对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行全面的质量对比研究，应符合相关指导原则的要求。

（5）对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验。

（6）对采用变更后原料药生产的三批制剂进行加速及长期稳定性考察，提供 3-6 个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。

（7）必要时进行生物等效性研究。如申请豁免生物等效性研究，应提供充分的依据。

 

问：原料药的生产场地、生产批量发生变更时，制剂持有人应进行哪些研究工作？

答：变更指导原则规定变更原料药的生产场地变更或生产批量变更，原料药的杂质谱和关键理化性质等应保持一致，在此基础上，建议制剂持有人进行以下研究验证工作，并在年报中报告。

1、简要说明原料药的变更情况，提供相关证明性文件。

2、对变更前后的原料药进行质量对比研究，变更前后原料药的杂质谱、关键理化性质等应保持一致。

如变更原料药的生产场地、变更生产批量的同时还关联其他变更（如工艺参数、生产设备变更等），制剂持有人应评估变更对原料药及制剂质量的影响，参考上文（二）项进一步确定制剂的变更类别及相关研究工作。

 

问：原料药的注册标准发生变更时，制剂持有人应进行哪些研究工作？答：当原料药的注册标准发生变更时，制剂持有人应评估变更对制剂中原料药内控标准及制剂注册标准的影响，根据影响的程度确定制剂变更的分类及研究验证工作。1、当原料药的注册标准变更已经获得批准，制剂的原料药内控标准的项目（如已批准的原料药注册标准的变更项目）进行相应变更，且变更后不降低原料药内控标准的质控能力，也不影响制剂的生产和质量控制。建议制剂持有人进行以下研究验证工作，按照中等变更进行管理并备案。如仅为收紧原料药内控标准的限度，一般可按照微小变更进行管理并在年报中报告。

（1）说明原料药注册标准的变更情况，提供相关证明性文件及原料药供应商的检验报告。

（2）说明制剂的原料药内控标准的变更情况，论述变更的合理性，提供变更前后的原料药内控标准和检验报告，如分析方法进行了变更，还需提供相关的方法学验证资料，更后不降低原料药内控标准的质控能力。

（3）评估原料药内控标准的变更对制剂的影响，变更后不影响制剂的生产和质量控制，必要时进行稳定性考察。

2、如原料药注册标准的变更导致制剂的注册标准变更，建议参考变更指导原则中“八、变更注册标准”进行研究。

 

问：原料药的包装材料和容器发生变更时，制剂持有人应进行哪些研究工作？答：当原料药的包装材料和容器发生变更时，如该变更可能引发其他的变更，制剂持有人应进行相应的研究，反之，制剂持有人一般不需要提交信息。
问：变更制剂所用原料药的供应商，制剂持有人应进行哪些研究工作？答：1、当变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）保持一致时，建议制剂持有人进行以下研究验证工作，按照中等变更进行管理并备案。（1）说明变更的具体情况和原因。

（2）提供变更前后原料药的质量标准。

（3）对变更前后的原料药进行全面的质量对比研究，原料药的杂质谱、关键理化性质（晶型、粒度等）等应保持一致。

（4）对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行质量对比研究，变更前后样品的溶出曲线、杂质谱、关键理化性质应保持一致，并符合相关指导原则的要求。

（5）对采用变更后原料药生产的一批制剂进行检验，应符合质量标准的规定。

（6）对采用变更后原料药生产的一批制剂进行加速及长期稳定性考察，申请时提供不少于 3 个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。

2、当变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）不一致，但变更前后制剂的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）保持一致时，建议制剂持有人进行以下研究验证工作，按照中等变更进行管理并备案。

（1）说明变更的具体情况和原因。

（2）提供变更前后原料药的质量标准。

（3）对变更前后的原料药进行全面的质量对比研究。

（4）对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行质量对比研究，变更前后样品的溶出曲线、杂质谱、关键理化性质应保持一致，并符合相关指导原则的要求。

（5）对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验，应符合质量标准的规定。

（6）对采用变更后原料药生产的三批制剂进行加速及长期稳定性考察，申请时提供 3-6 个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。

3、当原料药供应商的变更导致相关制剂的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）不一致时，建议相关制剂进行以下研究验证工作，按照重大变更进行管理并申报补充申请。

（1）说明变更的具体情况和原因。

（2）提供变更前后原料药的质量标准。

（3）对变更前后的原料药进行全面的质量对比研究。

（4）对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行全面的质量对比研究，应符合相关指导原则的要求。

（5）对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验，应符合相关指导原则的要求。

（6）对采用变更后原料药生产的三批制剂进行加速及长期稳定性考察，申请时提供3-6个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。

（7）必要时进行生物等效性研究。如申请豁免生物等效性研究，应提供充分的依据。

4、变更制剂所用原料药的供应商，不同供应商原料药的注册标准可能有所不同，相关制剂的原料药内控标准及注册标准如需进行相应的变更，还应参考上文（四）项下 1 和 2内容进行研究，申请关联变更，变更后不应降低质控能力。

 

存在的典型问题及实例

1.未提供新增原料药供应商的相关证明性材料。如药品生产许可证、（再）注册批件或登记信息、出入厂检验报告等。

 

2.原供应商原料药执行中国药典标准，新增供应商原料药执行注册标准（如YBH**），两种标准收载的项目、检测方法和限度等差异较大。申请人仅根据中国药典标准对变更前后的原料药进行了质量对比，未对不同标准的差异是否会对新旧供应商原料药的质量对比结果产生的影响进行评估分析。

 

3.原供应商原料药执行中国药典标准，新增供应商原料药执行注册标准（如YBH**），注册标准（如项目、限度等）明显高于药典标准，但申请人仅按照中国药典标准对新增供应商原料药进行入厂检验，检验项目不能涵盖其执行标准的全部内容。

 

4.某原料药质量标准中无有关物质检查项，申请人未按照相关技术要求建立有关物质检测方法，并对新旧供应商原料药的杂质谱进行对比研究。

 

5.申请人未对新旧供应商原料药的关键理化性质（如晶型、粒度等）进行对比研究，且未提供相应的理由及依据。

 

6.某原料药质量标准中收载杂质*，但申请人提供的该原料药内控标准中未对其进行控制，也未进行检测和对比研究，且未说明原因。

 

7.新增供应商原料药生产的制剂出现超鉴定限的新增杂质，不符合相关技术指导原则的要求。

 

8.某原料药质量标准中规定含量限度为“不得少于98.5%”，但新增供应商两批原料药入厂检验结果分别为101.9%和102.0%，不符合《中国药典》2020年版二部凡例的规定。

 

9.新增供应商原料药内控标准中规定水分的限度为≤1.0%，但该原料药水分的检测结果为2.27%，不符合其内控标准的要求。

 

10.拟新增供应商的原料药在CDE原辅包登记平台登记状态为“I”。

 

11.某制剂质量标准中无有关物质检查项，申请人未建立有关物质检查方法，也未对变更原料药供应商前后制剂的有关物质进行对比研究。

 

12.某药品有关物质检查方法为申请人新建立的方法，但未按照相关要求提供方法学验证资料。

 

13.某药品为过评品种，质量和稳定性研究中原供应商原料药生产的制剂选用过评之前的批次，但申报一致性评价时其处方、工艺和内包材均有所变更，不能确定新旧供应商原料药生产的制剂除原料药供应商不同之外是否还存在其他关联变更。

 

14.某药品为过评品种，申请人对新旧供应商原料药生产的制剂进行了溶出曲线对比研究，但未计算f2因子（或计算不正确），无法判断新旧供应商原料药生产制剂的溶出曲线是否一致。

 

15.某药品为过评品种，申请人对新增供应商原料药生产的样品与参比制剂或BE批样品的溶出曲线进行了对比，结果与参比制剂或BE批样品的溶出曲线不一致。

 

16.某药品有2种内包材共计4个规格，申请人仅提供新增供应商原料药生产的1种内包材同规格的3批制剂的研究资料，未明确该次变更所涉及的内包材及规格情况，也未提供其他规格和内包材产品的研究资料或选择性研究的依据。

 

17.未提供新旧供应商原料药生产制剂的稳定性对比研究资料。

 

18.稳定性试验考察项目不全面。如未对有关物质进行考察，或仅在一个时间点考察；未对不溶性微粒和无菌进行考察等。

 

19.某药品申报时仅提供了新增供应商原料药生产制剂的1个月加速稳定性试验资料，未按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的规定提供至少3～6个月的加速和长期稳定性试验资料。

 

20.某药品申报时仅提供了1批采用新增供应商原料药生产制剂的稳定性试验资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中应为3批的要求，且未与变更前产品的稳定性情况进行对比。

 

21.图谱提供不完整。如未提供原料药质量对比有关物质色谱图；未提供质量和稳定性对比中原供应商原料药生产制剂的有关物质色谱图；未提供制剂稳定性试验中含量的HPLC图谱等。

 

供应商变更相关的缺陷案例

 

1. 原材料供应商变更未验证标准一致性

 

问题描述：江西美琳康大药业股份有限公司新增无纺布供应商的质检报告标准与原供应商不一致，且未开展相关验证。

缺陷细节："企业原材料无纺布新增加的供应商与原供应商提供的原材料质检报告所用标准不一致，且未开展相关验证，不符合《规范》及无菌附录中当选用的材料、零件或者产品功能的改变可能影响到医疗器械产品安全性、有效性时，应当评价因改动可能带来的风险。"

 

2. 关键物料供应商评估不足且未验证

 

问题描述：印度Aurobindo Pharma Unit 1工厂在恢复生产后，未验证新供应商的关键物料（如起始物料）是否符合质量要求，且未进行风险评估。

缺陷细节：

 

"You ceased manufacturing in February 2016. Manufacturing of [drug product] was resumed at this facility in February 2021. You failed to provide a rationale justifying that your supplier of [critical materials] can supply key starting material of intended quality and purity. You failed to provide scientific data demonstrating that your supplier can provide key starting material which would not impact the quality of [final API]."

你们于2016年2月停产，并于2021年2月恢复生产[药品]。你们未能提供论证证明你们的[关键物料]供应商能够提供达到预期质量和纯度的关键起始材料。你们未能提供科学数据证明你们的供应商能够提供不会影响最终原料药质量的关键起始原料。

 

3. 供应商变更未执行变更控制程序

 

问题描述：QuVa Pharma, Inc.在变更供应商等级（如将非药用级原料升级为药用级）时，未启动变更控制程序，也未评估对已上市产品的潜在风险。

 

缺陷细节：

"Your firm changed the supplier and grade of [component] from a non-pharmaceutical grade to pharmaceutical grade... You failed to open a change control for this formulation change as well as conduct a thorough assessment of the products on the market... to determine if using this non-pharmaceutical grade material posed a risk to patients."

贵公司将供应商和[成分]的等级从非药物级变更为药物级……你们没有为这个变更进行变更控制，也没有产品进行彻底评估……以确定使用这种非药用级物料是否会对患者构成风险。

 

4. 供应商审计与资质管理缺陷

 

问题描述：多家企业存在供应商审计不充分或未定期更新的问题，例如：

Schering-Plough Products L.L.C.：16家供应商从未审计，4家超过两年未审计。

 

"Out of the 42 suppliers of the list provided by the firm, 16 have never been audited and 4 have not been audited in the last two years."

在公司提供的42家供应商名单中，16家从未进行审计，4家在过去两年没有接受过审计。

 

Terumo Cardiovascular Systems：未与合同制造商签订质量协议，未明确变更通知责任。

 

"Your firm has not established clear written agreements with the contract manufacturers... that they agree to notify you of changes in the product or service."

贵公司尚未与合同制造商建立明确的书面协议……以将产品或服务的变更通知你们。