2025年版《中国药典》相关变更

 

问题1：国家药监局 国家卫生健康委关于颁布2025年版《中华人民共和国药典》的公告（2025年第29号）中规定2025年版《中国药典》自2025年10月1日起施行，是否可以提前执行？
答：根据国家药监局 国家卫生健康委关于颁布2025年版《中华人民共和国药典》的公告（2025年第29号），2025年版《中国药典》自2025年10月1日起施行。2025年版《中国药典》颁布之日至实施之日期间，可以执行原标准，也可以执行2025年版《中国药典》，并在说明书中予以注明，在药品上市后监管（包括抽查检验等）时据此执行。2025年版《中国药典》实施之日前生产的药品，可以继续上市流通。相关法律法规或国家药监局另有要求的，按相关要求执行。

问题2：2025年版《中国药典》实施后，药品上市许可持有人应如何开展变更工作？
答：根据《药品标准管理办法》第八条和第三十一条规定，药品上市许可持有人应当落实药品质量主体责任，及时关注国家药品标准制定和修订进展，对其生产药品执行的药品标准进行适用性评估，并开展相关研究工作。2025年版《中国药典》药典颁布后，执行药品注册标准的，药品上市许可持有人应当及时开展相关对比研究工作，评估药品注册标准是否符合2025年版《中国药典》标准有关要求。对于需要变更药品注册标准的，药品上市许可持有人应当按照药品上市后变更管理相关规定提出补充申请、备案或者报告，并按要求执行。经评估，涉及审批类变更的，应在2025年版《中国药典》实施之日前提出，审评审批期间仍可执行原标准；补充申请审批完成后，按批准的内容执行。

问题3：2025年版《中国药典》收载的品种正文内容无变化，是否需要重新对产品进行评估？

答：需要。即使2025年版《中国药典》收载的品种正文内容无变化，但由于品种正文中涉及的凡例和通用技术要求（通则和总论等）进行了增修订，药品上市许可持有人需针对2025年版《中国药典》凡例和通用技术要求对其产品进行相应的评估，确保产品符合2025年版《中国药典》的有关要求。

问题4：2025年版《中国药典》中“除另有规定外”的表述，应如何理解？

答：2025年版《中国药典》凡例总则第四条明确，“凡例和通用技术要求中采用‘除另有规定外’这一用语，表示存在与凡例或通用技术要求有关规定不一致的情况时，则在品种正文中另作规定，并按品种正文执行”。新版《中国药典》颁布后，药品上市许可持有人及相关药品生产企业应及时评估其所执行的药品标准与新版药典凡例、品种正文及其引用的通用技术要求的适用性。经评估，其执行的药品标准不适用新版《中国药典》有关要求的，应按照《药品注册管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》以及有关变更研究技术指导原则和药品生产质量管理规范等要求进行充分研究和验证，按相应变更类别批准或者备案后实施。

 

问题5：在2025年版《中国药典》中，ICH Q4B相关指导原则转化实施后，如何执行？
答：2025年版《中国药典》采用“直接协调”和“并行收载”两种方式转化实施了ICH Q4B涉及的16项相关检测方法。其中12项采用“直接协调”方式协调，4项采用“并行收载”方式协调。直接协调，即在《中国药典》原文基础上进行修订或全部接受Q4B的要求，使《中国药典》相关内容与Q4B协调一致。采用直接协调的检测方法有：（1）0102注射剂【装量】检查和0942最低装量检查法、（2）0923片剂脆碎度检查法、（3）0541电泳法、（4）0542毛细管电泳法、（5）0982粒度和粒度分布测定法、（6）0993堆密度和振实密度、（7）0903不溶性微粒检查法、（8）1105非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法（除标准菌株外）、（9）1106非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法（除标准菌株外）、（10）1107非无菌药品微生物限度标准（除标准菌株外）、（11）1101无菌检查法（除标准菌株外）、（12）1143细菌内毒素检查法。  并行收载，即《中国药典》原收载的方法为“第一法”或“判定法1”，ICH Q4B协调方法为“第二法”或“判定法2”。新注册的产品两种方法可任选其一，并在标准项下标注所采用的方法。已上市品种默认执行“第一法”或“判定法1”，也可以按照《药品上市后变更管理办法（试行）》要求，通过补充申请或备案申请执行“第二法”或“判定法2”。在药品上市后监管（包括抽查检验等）时按照批准或备案的内容执行。2025年版《中国药典》收载的0841 炽灼残渣检查法，在原《中国药典》收载方法基础上并行收载了 ICH Q4B 方法；0921崩解时限检查法和 0931 溶出度与释放度测定法，在原《中国药典》收载判定法的基础上并行收载了 ICH Q4B 判定法；2025年版《中国药典》增加了 0940 单位剂量均匀性检查法，与 0941 含量均匀度检查法、制剂通则中重（装）量差异的要求并行收载。

问题6：2025年版《中国药典》0212 药材和饮片检定通则中收载了关于47种禁用农药、相关药材及饮片品种的农药最大残留限量、相关药材及饮片品种的重金属及有害元素要求，生产企业应如何进行检验？

答：2025年版《中国药典》0212 药材和饮片检定通则中的相关规定是对中药质量的通用要求，相关生产企业应以确保中药质量、不得检出相应外源性有害物质（不超出相关限度）为基本原则。生产企业应根据风险程度制定检验放行策略，确保产品符合相关要求

 

问题7：生物制品的异常毒性检查应如何执行？

答：借鉴国际上对异常毒性检查监管理念的转变和做法，2025年版《中国药典》（三部）在“人用疫苗总论”、“人用重组DNA蛋白制品总论”、“人用重组单克隆抗体制品总论”、“人用聚乙二醇化重组蛋白及多肽制品总论”、“人用基因治疗制品总论”等5个总论中增加了“根据制品风险评估结果或本身质量属性特点确定质量标准中是否设置异常毒性检查项目”的表述。2025年版《中国药典》（三部）在品种正文中仍然保留了异常毒性检查项，并在凡例中对如何执行异常毒性检查提出了明确要求，即：品种正文设有异常毒性项目的，生产企业可结合风险评估结果与质量控制策略，不作为每批放行的必检项目，但仍需不定期检查；当发生药学重大变更时必须检验足够批次，以确定变更后制品的安全性；该品种的某个制品本身质量属性不适合进行异常毒性检查的，在提供充分依据并经过评估的基础上，经批准可以不做该项检查。凡例中关于在制品放行检验时可根据具体情况减少异常毒性检查的表述，是药品上市许可持有人的自主行为，无需另行审批。本版药典品种正文有异常毒性项目而药品上市许可持有人经评估认为某制品无需在注册标准中设置异常毒性项目的，可以按照《药品注册管理办法》等有关程序办理，在经核准的药品标准中注明，检验时可不做该项检查。凡例中关于“经批准可不做该项检查”，仅针对制品本身质量属性不适合进行异常毒性检查的情形，需要在提交制品上市注册申请时考虑，而非增加新的许可事项。本版药典品种正文有异常毒性项目而某制品本身质量属性不适合进行异常毒性检查的，可以在经核准的药品标准中注明，检验时可不做该项检查。2025年版《中国药典》（三部）品种正文设有异常毒性项目的，无论制品放行检验时是否进行异常毒性检查，除本身质量属性不适合进行异常毒性检查的制品外，其他生物制品如开展异常毒性检查，检验结果均应符合规定。确认放行检验时是否可减少异常毒性检查需要做的工作，包括但不限于汇总分析历年来生产企业GMP执行情况、GMP检查情况和制品批签发情况，以及可能与制品质量相关的临床不良反应情况等；还要对制品的质量控制策略进行分析，确认现有的质量控制措施是否能全面控制制品质量。药品上市许可持有人需综合分析上述情况，以决定是否可以减少异常毒性检查。经评估确认可减少异常毒性检查的，药品上市许可持有人应制定适宜的异常毒性检查方案以确保制品质量。药品检验机构将根据药品上市许可持有人对制品减免异常毒性检查的情况，相应调整注册检验、批签发检验等的检验策略。

 

问题8：预防类生物制品是否可以与治疗类生物制品共线分装？
答：随着近年来生物技术的蓬勃发展，新型生物制品不断上市，为满足新生物制品发展的要求，本版药典三部“生物制品分包装及贮运管理”通则中不再明确要求预防类生物制品与治疗类生物制品不得共线分装，但这并不意味着降低了对生物制品共线分装管理的要求。《药品生产质量管理规范（2010版）》规定，生物制品（如卡介苗或其他活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。考虑到预防类生物制品的特殊性，预防类生物制品与治疗类生物制品原则上不得共线分装。确需共线分装的，应按照《药品生产质量管理规范（2010版）》等相关要求执行，要全面贯彻质量风险管理理念，充分准确地理解和把握预防类生物制品与治疗类生物制品共线分装的危害、暴露和风险的关系，综合考虑制品的特性、生产过程、预定用途、厂房设施与设备等多种因素，评估共线生产的可行性。经评估可以使用同一分装间和分装、冻干设施进行分装、冻干的，应按照《药品管理法》等相关要求依法依规办理。

问题9：2025年版《中国药典》颁布后，药包材标准如何执行？

答：2025年版《中国药典》颁布后，2020年版《中国药典》和以《关于发布YBB 00032005－2015〈钠钙玻璃输液瓶〉等130项直接接触药品的包装材料和容器国家标准的公告》 （2015年 第164号）形式发布的标准（以下简称2015版YBB标准）中对应的方法类药包材标准，均以2025年版《中国药典》为准。对比表详见2025年版《中国药典》中的“本版药典（四部）与原药包材通用检测方法对照”。药包材企业应在确定药包材符合预期药用要求的基础上， 遵照关联审评的相关规定，参考2025年版《中国药典》药包材相关指导原则和2015版YBB标准中的品种标准，确定质量标准，进行质量控制。药包材企业为符合2025年版《中国药典》要求而进行的药包材标准变更，仅涉及变更药包材标准且该标准满足《中国药典》要求的，可将更新的药包材标准在年报中体现，年报中应包括标准全文（含标准编号）、必要的验证数据和自检报告等，并及时通知相关药品上市许可持有人。药品上市许可持有人接到上述通知后，应及时就相应变更对药品制剂质量的影响情况进行评估或研究，并按照《关于实施2025年版<中华人民共和国药典>有关事宜的公告》和关联审评的有关要求执行。

 

问题10：2025年版《中国药典》颁布后，药用辅料标准如何执行？

答：制剂生产使用的药用辅料应符合国家药品监督管理部门的有关规定，以及2025年版《中国药典》通则0251药用辅料的有关要求。对于声称符合《中国药典》的药用辅料必须符合《中国药典》的相应标准，如本版药典收载的药用辅料标准不能满足某一制剂的需求，或本版药典尚未收载某一药用辅料标准，在制剂研发和上市后变更研究中可选择适宜的药用辅料，并制定相应的标准。
药用辅料企业为符合2025年版《中国药典》要求而进行的药用辅料标准变更，仅涉及变更药用辅料标准且该标准满足《中国药典》要求的，可将更新的药用辅料标准在年报中体现，年报中应包括更新后的标准全文和标准编号，以及必要的验证数据和自检报告等，及时通知相关药品上市许可持有人。药品上市许可持有人应及时就相应变更对药品制剂质量的影响情况进行评估或研究，并按照《关于实施2025年版〈中华人民共和国药典〉有关事宜的公告》和关联审评的有关要求执行。

 

其他相关变更

问1：申报资料中溶出度方法都用了沉降篮法，但是质量标准溶出度项没有明确使用沉降篮。想在质量标准溶出度项下增加上沉降篮，这属于一个什么变更？

答：涉及到方法的变更，是一个重大变更。虽然申请人可能当时弄错了，但是要通过补充申请来申报一个重大变更。

 

问2：延长有效期的中等变更可以做一种介质的溶出曲线吗？

答：延长有效期尤其是稳定性的考察，没有强制要求做溶出曲线，申请人可以自己评估，要做一种还是多种，个人感觉接受是一种介质的。

 

问3：申请人采用了PH4.3的溶出介质，可不可以不再做4.5的了？

答：申请人需评估4.3的合理性有没有来源依据。比如FDA的溶出度数据库里是有4.3的，依据比较充分的话也是可以的。但申请人不能随意的去评估4.3是好的。如果做了4.3，也可以补一个4.5。

 

问4：变更口服溶液、玻璃瓶和胶塞，是中等变更吗？变更包装的供应商是哪种变更？

答：指导原则有一个兜底的话，大家可以去看一下：本指导原则未规定的包装材料和容器的变更，其实是所有的情形都包含在指导原则里，大家可以仔细研读。

 

问5：过滤除菌的一个注射器的批量变更以后，灌装时长仍然在原模拟灌装的考察时间内，能否按照微小变更进行批量的变更？

答：实际上涉及无菌生产工艺的没有微小，只有中等和，后续如果是质量出现问题的话，还有重大，所以说涉及到这个的话没有微小。

 

问6：一个制剂的混合设备的工作原理发生变更，能否认为是对药品的最终混合没有影响？

答：它的原理发生变更的话，是不能按照微小变更来的。应该严格按照指导原则，原理变化最少是一个中等。

 

问7：一个境外转境内生产的品种，已经和参比制剂进行了对比。申报仿制药注册申请的时候，是否还需要和变更前生产的产品来进行对比？

答：是必须要的。因为地产化的品种严格意义上来说它是一个场地的转移。那场地转移的话和前对比是必须的。

 

问8：最早批准是API和乳糖共同进行粉碎，申请人去购买一个粉碎后的API，那能不能归为一个中等变更？

答：发生工艺的变化，就是从原料和乳糖一起粉碎到单独一个原料粉碎，这是一个重大变更，工艺的重大变更。

 

问9：申请人在申报的时候，杂质的结构解析是错误的，后来想修正杂质的结构。

答：杂质的结构是非常重要的一个内容。在质量标准中，如果要改的话，是至少是一个重大变更。还有比如说杂质的自身对照法改成外标法，这些都是重大，这是尤其是批件遗留的问题，都得报补充申请。

如果当时确实发现写错了，这个时候还是有勘误的可能性，当然依据要充分。如果是后面就是长期以来你这个杂质结构都是错的，这时候要报补充申请。

还有一个是PH值的检测方法，如果是稀释十倍改成直接检测，这也是一个典型的方法的变更。所以质量标准方法的变更就是一定要严格的按照一个重大变更来申报。

 

问10：如果一个口服固体制剂第一次变更了六倍的批量，第二次变更了2倍，那么它属于变更了多少倍？

答：6乘以2等于12。

 

问11：进药量1微升变5微升，申请人认为如果最终进药的药物的浓度→药物的量不变的话，能不能属于一个微小或者是中等？

答：不可以，涉及到质量标准的变更，是非常严谨的，我们国家是按照质量标准号来管理。所以说除了是错误的语（文字表达），或者是有语病的那种，我们才可以按照文字描述来变更，其他的都是重大变更。

 

问12：对研究用样品的要求，变更前是关键临床三期的样品。如果上市时间比较长，或者三期临床样品过期怎么办？

答：我们提到的关键临床试验批是在批量变更或者是辅料用量的变更。是为了防止误差传递。所以在计算变更分类的时候，是和临床关键临床试验批去比较。实际在变更研究时，临床试验批必然会过期，不是强制和临床试验批的样品去比较，可以和临床试验批的数据去比较，而且必须和变更前的这个样品，不一定和临床试验批的样品去做一个样品的对比。

 

问13：在加速的时候，在上市做上市后变更的稳定性的时候，加速试验下条件下已经超标了。那么这个时候还要做中间条件的试验吗？

答：要按照ICH Q1的要求，要规范。如果是40度不行，要做30度的。

 

问14：原料药上市后，在相同的生产地址下新增生产场地，但新增的生产场地批量与已批准工艺不同，是否可以按照中等变更进行相关的研究？

答：批量的不同的话，是可以按照指导原则规定的分类来进行变更的。

 

问15：原料药的工艺的问题，原料药最后一步中间体离心时用水淋洗，如果增加一个溶剂淋洗的操作，不新增溶剂种类是属于中等还是什么变更？

答：没有说清新增一部溶剂是什么溶剂。如果原来用水淋洗，现在增加一个乙醇淋洗，这是一个重大变更。如果增加水的用量或者是水的频次，这个可以是个中等。但前提是为什么要增加？如果不增加，那产品质量就存在问题。那这时是一个重大变更，在产品出现质量问题的前提下，任何变更都是重大。

 

问16：中等变更什么情况下需要和参比制剂比较?

答：我们一般认为，如果变更前的产品质量是可靠的，和变更前产品对比是问题不大，但是如果一些老的品种，本身变更前的样品就不是质量可控的产品，我们还是建议和参比制剂增加一下对比。

另外，比如说一个基于BCS分类豁免的品种，这个时候任何的变更都要和参比进行对比，所以不同的情形有不同的对比要求。

 

问17：半固体制剂是否需要考察存放，多长时间算是长的要做研究。

答：本指导原则适用于化药口服固体制剂，其他剂型可参照本指导原则的研究思路开展相关研究工作。

 

问18：不含原料药的中间体是否需要研究存放时限？

答：对于它不含原料药的中间体，我理解的就是类似于乳糖和某个辅料，制剂中的填充剂乳糖和某个辅料混合制粒，形成不含API的中间体，要根据需要进行风险评估，确定是否研究。

例如：如果不含原料药的中间体，如果有吸湿性的辅料，可能会影响粉体学的性质以及后续的生产工艺工序。例如压片，有可能会导致后续的粘冲操作，或者吸湿性它的水分比较多，会引起API的降解。在这样的情况下，我建议还是根据需要去做一些研究的，并且做一些质控指标。

 

问19：存放时限需要商业化批量整批存放吗？还是可以从商业化生产批量内取一部分进行存放验证?

答：研究的批量是至少是中试规模，这是指导原则里面明确的。如果研究批量没有达到商业化规模，则需承诺在商业化规模中进行确认，要涵盖拟定的生产场地，这里强调的还是样品的代表性。本问题中样品来自于商业化规模，我觉得是认可的。对于研究样品的数量，企业是选择整批样品，还是选择整批中的一部分样品进行存放时限研究，建议根据产品特性和生产的特点自行决定。

 

问20：对于已经完成内包装口服固体制剂需要进行存储时间验证吗？

答：不需要，因为这个是属于已经完成了内包装，不是待包装产品，不属于本指导原则中间产品的定义。

 

问21：中间产品存放期限，如果拟定存放期是30天，那么研究是否要做到45天？

答：样品研究过程可以延长已超过预定的最长时间，所得的数据能够支持存放30天即可。

 

问22：中间产品的存储时间研究一定要用存储的样品进行成品的制备并进行加速及长期研究吗？

答：如果中间产品在存放时限研究期间内的研究数据，显示有含量降低、降解产物增加等情形，这也是一个最差情形，则应考虑对经最长存放时限研究的中间产品制得的成品批次进行加速、长期稳定性实验，或者考虑缩短中间产品的存放时限，其实还是要保证最终产品要符合质量标准的规定。

 

问23：总混颗粒60天加压片60天，共120天中间产品制备的样品，进行加速、长期稳定性研究，还是采用该批次样品研究即可？

答：如果中间产品在放置过程中确实是出现了含量降低、有关物质增加的趋势，我觉得要考虑需要采用经最长存放时限研究的中间产品制得的成品批次进行加速、长期稳定性的实验。要对产品要有预判性，中间产品已经出现了这样的变化趋势，可能影响到成品，如果不采用这个研究，质量变化趋势是否还能够保证它在货架期（就是在注册标准的稳定性末期）、样品的质量是不是还能够满足质量标准的规定，这也是存疑的，所以要更早期的发现这些不稳定的因素，及时的去解决，保证产品的质量。

 

问24：原料药中间体存放时限可参照此指导原则进行吗？

答：建议关注ICH近期发布的ICH Q1原料药与制剂的稳定性的草案。

 

问25：是否是强制要求所有的体外实验项目均需要选择2~3种不同材质和设计的肠内管？

答：针对这个问题，其实在指导原则征求意见阶段，就有申请人提到过类似的问题，我在这里统一做一下回应。

针对肠内管给药途径的所有的体外实验项目中，回收率实验是非常重要的。对于确保该途径给药剂量的准确性至关重要，所以一般情况下，回收率实验还是建议要采用多种材质和设计的肠内管来进行体外对比研究。如果回收率实验结果显示，不同设计和不同材质的肠内管，对回收率结果没有影响，而且在整个药品的递送过程中，药品分散液没有发生聚集黏连等现象的话，那么回收率以外的其他体外实验项目是可以不强制要求采用多种材质和设计的肠内管。在指导原则肠内管选择部分也给出了相关的表述，申请人可以根据回收率的结果和输送过程中观察到的现象，以及pH值的变化趋势等来进行评估，至少选择一种材质和设计的肠内管儿来开展回收率以外的体外对比研究，这是指导原则中关于肠内管儿选择的表述，提示申请人是可以根据风险分析的情况来进行肠内管的合理选择。

 

问26：在收集样品进行溶出度和耐酸性分析，这里的样品是否必须是药品分散液？

答：这里的样品既可以是指药品分散液，也可以是指药品分散液中的含药微丸或者是含药的微粒。主要是因为有些产品在制备药品分散液的时候，可能会需要比较多的分散介质才能够使药品分散均匀。但是如果分散介质体积比较大的话，可能会影响到耐酸性实验和溶出度实验考察中的介质的pH值。所以在这种情况下，申请人是可以收集样品分散液中的含药微丸或者微粒来进行耐酸性实验，或者溶出度实验的分析。对于具体品种是要收集药品分散液、还是收集药品分散液中的含药微丸来进行耐酸性实验和溶出度实验考察，主要是依据申报的产品在制备成药品分散液时，所需要的分散介质的体积大小而定？

 

问27：体外实验项目如何根据具体品种进行选择，一般应选择几个项目来进行开展？

答：具体品种的体外实验项目如何设计，是需要依据产品的处方工艺特点来进行风险分析，然后根据风险分析的结果来确定体外实验的项目。如果申报的产品是采用简单工艺制备的普通的口服速释产品，其体外实验项目可能只需要回收率、沉降体积以及再分散性的对比研究就可以满足要求。而对于粒度比较大、处方工艺比较复杂的产品，就需要比较多的体外实验项目才能满足要求，还是需要视具体品种来具体分析。

 

问28：申请人重新提交申请时，未涉及药学部分变更，是否可用既往申报的注册检验报告？

答：对于非药学原因未获批准等情形申请人重新提交注册申请的，如本次递交的申报资料中药学内容无变更（如：处方、生产工艺、质量标准等），申请人可将既往注册检验报告用于本次注册申请。审评过程中将根据实际情况考虑是否需要重新进行注册检验或复核检验。 对于符合上述情形的，申请人需在本次递交的药品注册申请表“其他特别申明事项”中予以声明，并注明原受理号等相关信息。

 

问29：口服多剂量包装干混悬剂溶出度、溶出曲线研究时供试品该如何取样？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》溶出曲线研究的问答》，每次溶出曲线测定应使用至少12个制剂单位。 对于多剂量包装的混悬剂而言，溶出测试用供试品通常来源于不同的包装容器，对于样品自检和注册检验溶出度检查建议使用至少6瓶分别制备6份供试品，对于质量研究中的溶出曲线对比试验使用至少 12瓶分别制备12份供试品。稳定性等其他研究中，建议根据药品特性、批量及风险评估需要综合考虑。

 

问30：对于境外生产的化学原料药，境外供应商发生变更的，如何在我国申报登记人变更？如在我国申报变更时，化学原料药恰逢再注册，两项注册申请如何衔接？

答：对于境外已上市的境外生产化学原料药，境外监管机构已批准其持证商变更，实际生产场地、处方、工艺、质量标准等均不变的，为确保在我国的注册信息与境外监管信息一致，企业应当向我局提出登记人变更的补充申请，按照《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》“一、国家药品监管部门审批的补充申请事项”之（五）“国家药品监管部门规定需要审批的其他事项”申报。如同时还发生生产场地、处方、工艺、质量标准等技术变更的，另行按照《药品上市后变更管理办法》（试行）及相关技术指导原则研究申报。 登记人变更申请应尽可能在再注册前完成。如申报变更时，恰逢该化学原料药再注册，可由拟变更后的登记人提出再注册申请及登记人变更补充申请，该两项注册申请将关联审评，合并出具审批文件。

 

问31：审评期间申请人主体变更/上市许可持有人变更补充申请，涉及委托生产的，《药品生产许可证》如何要求？

答：申请人在提交审评期间申请人主体变更或上市许可持有人变更补充申请时，应提供委托方和受托方的《药品生产许可证》，且《药品生产许可证》均应载明相应委托/受托品种信息。审评期间申请人主体变更或上市许可持有人变更申请应当同时符合国家局的其他管理要求。

 

问32：对于进口药品申报改变生产厂地址(生产厂实际生产地址变更)的补充申请审评期间，进口药品注册证到期的，是否可以按照《关于优化药品注册审评审批有关事宜的公告》(2018年第23号)附件第三条规定免于进口药品再注册申请?

答：按照现行《药品注册管理办法》第十二条要求，药品注册证书有效期内持有人应当持续保证上市药品的安全性、有效性和质量可控性，并在有效期届满前六个月申请药品再注册。因此，进口药品申报改变生产厂地址(生产厂实际生产地址变更)的补充申请，在审评期间，进口药品注册证或药品批准文号到期的，申请人需申报进口药品再注册申请。如申请人拟按照变更后的生产厂地址提交再注册申请，可提交变更后的生产厂地址相关的证明性材料。该再注册申请与补充申请进行关联审评，在补充申请技术审评通过后，一并批准再注册申请。

 

问33：已在境内上市的境外生产原研药品转移至境内原研企业持有后，如何遴选参比制剂？

答：按照现行《药品上市后变更管理办法（试行）》要求第十条申报的境外生产原研药品转移至境内原研企业持有的，对于境外生产原研进口药品已发布为参比制剂的，其转移至境内生产、按照仿制药上市注册程序申报的药品获批后可直接列为参比制剂，国家药监局在已发布的该品种参比制剂目录中增加该境内原研企业上市许可持有人信息。 其他既往已批准的转移至境内原研企业持有的药品，应继续按照现行参比制剂遴选与确定程序提出申请，经评估符合要求的，不再提出生物等效性研究等其他要求；经评估与境外生产原研药品质量和疗效不一致的，应按照相关要求开展一致性评价。另外，对于此类产品，在该药品上市许可持有人未申请自证参比制剂的情况下，其他药品生产、研发企业亦可提出参比制剂遴选申请。

 

问34：药物临床试验期间发生剂型变更，应如何申报？

答：根据《药物临床试验期间方案变更技术指导原则》相关要求，临床试验期间改变剂型不属于方案变更管理范畴，原则上应按相关要求提出新的临床试验申请。

 

问35：已上市化学药品申报补充申请，注册批批量如何要求？

答：已上市化学药品申报补充申请（如增加规格、变更处方、变更生产工艺等），注册批批量应参照《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。

 

问36：生物制品注射剂不同包装形式/给药装置（如西林瓶和预充式注射器、笔芯和预填充注射笔等）如何填写申请表？

答：根据《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》，不同包装形式/给药装置的变更按照不同规格管理，因此应分别填写申请表。对于仅包装形式/给药装置不同的需在规格项注明相应的包装形式/给药装置。

 

问37：药品同时发生审批类和备案类关联的变更时，应如何申报？

答：（1）药品同时发生审批类和备案类关联的变更，或备案类变更是以审批类变更获得批准为前提时，持有人可以将审批类变更和备案类变更合并申报药审中心进行技术审评，备案类变更需按照药品补充申请收费标准缴费，技术审评时限按照《药品注册管理办法》第96条执行；（2）持有人也可单独就审批类变更向药审中心提出补充申请，获得批准后，再就备案类变更向省级药品监管部门或药审中心提出备案。

 

问38：药品上市许可申请审评期间发生药品注册申请人主体变更的，填写申请表时应如何勾选申请事项分类？

答：勾选国家药品监管部门规定需要审批的其他事项。

 

问39：申报化学药品仿制药、一致性评价及药学变更的补充申请，是否需要提供实际生产样品的批生产记录？

答：考虑到批生产记录中记载了较详细的工艺参数，且《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》明确要求多个中等和重大变更均需提供一批样品的批生产记录，建议申报化学药品仿制药、一致性评价及药学变更的补充申请时，提供代表性批次（如BE批、临床试验批等）样品的批生产记录，有助于支持对工艺可行性的评价。

 

问40：重新申报的化学仿制药，如药学部分无变更，是否可用前次申报的注册检验报告？

答：非药学原因未获批准且重新申报的化学仿制药，如药学部分无变更，申请人可将首次注册检验报告用于重新申报申请，审评过程中可根据实际情况考虑是否还需进行复核检验（如增修订或原检验报告提出需要完善的问题）。

 

问41：变更已上市化学药品普通口服固体制剂中可能影响吸收的辅料的用量，应关注的事项？

答：普通口服固体制剂制中可能加入甘露醇或山梨醇作为填充剂，加入表面活性剂（如十二烷基硫酸钠）作为增溶剂，因上述辅料可能影响药物的吸收，ICH M9对其用量进行了单独的管理。建议在变更已上市化学药品普通口服固体制剂中的甘露醇、山梨醇、表面活性剂的用量时，参考ICH M9，严格要求。

 

问42：将普通口服制剂中的蔗糖变更为香精，是否可以按照变更矫味剂的种类，归属于中等变更？

答：矫味剂在制剂中的用量较小（一般不超过2%），其变更引发的风险也较小，故《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》将矫味剂的变更归属于微小变更或中等变更。普通口服制剂中蔗糖的用量一般比较大，蔗糖除可能有矫味剂的作用外还可能有填充剂、粘合剂等作用，因此不应将蔗糖按照矫味剂管理，将普通口服制剂中的蔗糖变更为香精属于变更辅料的种类，为重大变更。

 

问43：将普通口服固体制剂中的聚维酮K30变更为聚维酮K90，属变更辅料技术等级还是变更辅料种类？

答：聚维酮K30与聚维酮K90的分子量和黏度均相差较大，将普通口服固体制剂中的聚维酮K30变更为聚维酮K90应属变更辅料种类。

 

问44：变更已上市化学药品普通口服固体制剂双层片辅料的用量，如何进行变更分类？

答：建议将双层片的每一层均视为独立的片单独计算，每一层的辅料用量的变化均在微小变更范围内，属微小变更；每一层辅料用量的变化均在中等变更范围内，属中等变更；超过中等变更，属重大变更。如两层的变更分类不一致，以最高的变更分类为准。

 

问45：变更已上市化学药品口服缓释/控释制剂、肠溶制剂辅料的用量，对所有辅料变更总和应如何要求？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对普通口服固体制剂所有辅料变更总和提出了要求，但未对口服缓释/控释制剂、肠溶制剂提出相关要求，考虑到变更辅料用量的风险较大，建议口服缓释/控释制剂、肠溶制剂所有辅料（含非释药控制性辅料和释药控制性辅料，以下同）变更占原批准处方总重量的和不超过5%，属微小变更；所有辅料变更占原批准处方总重量的和不超过10%，属中等变更；超过中等变更，属重大变更。

 

问46：已上市化学药品包肠溶衣机理的肠溶制剂在进行辅料用量变更时，是否考虑比表面积？

答：包肠溶衣机理的肠溶制剂的比表面积对肠溶制剂的溶出行为影响较大，在变更其辅料的用量时，可以考虑肠溶制剂的比表面积。

 

问47：变更已上市化学药品的生产批量需要进行生产工艺验证吗？

答：变更已上市化学药品的生产批量应进行生产工艺验证。

 

问48：特殊注射剂（如，脂质体、纳米粒、胶束、静脉乳、微球等）上市后处方工艺（含结构和功能性成分的来源、型号）、生产批量、生产场地等发生变更，药学质量对比研究应关注哪些内容？

答：与普通制剂相比，特殊注射剂处方工艺复杂，对药学变更更为敏感。应基于特殊注射剂的制剂特性和产品特征，充分评估所发生变更对其药学质量，及安全性、有效性的影响，确定变更前后质量对比研究的内容及深入程度。药学质量对比研究除质量标准中规定的各项目外，还应涵盖微粒特性相关关键质量属性，以及物理化学稳定性的对比研究。微粒特性相关关键质量属性包括但不限于：粒径及粒径分布、形态和结构、表面电位、热力学性质、载药量、包封率、药物存在形式和状态、体外释放和泄漏等。建议采用关键批次（如，关键临床批次等）用于变更前后的数据对比。 对于不能确定变更影响程度或药学质量属性明显受变更影响的情况，还需开展非临床安全性研究、人体生物等效性研究或（和）临床研究等。

 

问49：化学原料药上市申请登记审评期间能否变更登记人主体？

答：化学原料药上市申请登记审评期间因企业合并、分立导致原料药登记主体变更，生产场地、生产工艺、质量标准等未发生任何技术变更的情形，可参照《药品注册申请审评期间变更工作程序（试行）》通过补充申请变更登记人主体。境内生产化学原料药登记人应为化学原料药实际生产企业。

 

问50：药品上市许可申请审评期间药品注册申请人主体发生变更的，申请表“申请事项分类”应如何勾选？

答：依据《药品注册申请审评期间变更工作程序（试行）》，药品上市许可申请审评期间药品注册申请人主体发生变更的，受让方应当向药审中心提出补充申请。中药品种申请表中“申请事项分类”应选择“其他”项，化药和生物制品应选择“国家药品监管部门规定需要审批的其他事项”。

 

问51：药品上市许可持有人变更是，同一品种有不同规格的，是否需要一次性转让？

答：药品上市许可持有人变更时，同一品种有不同规格的，所有规格应当一次性变更为同一药品上市许可持有人。

 

问52：药品上市许可申请审评期间药品注册申请人主体发生变更的，申请表“申请事项分类”应如何勾选？

答：依据《药品注册申请审评期间变更工作程序（试行）》，药品上市许可申请审评期间药品注册申请人主体发生变更的，受让方应当向药审中心提出补充申请。中药品种申请表中“申请事项分类”应选择“其他”项，化药和生物制品应选择“国家药品监管部门规定需要审批的其他事项”。

 

问53：药品上市许可持有人变更是，同一品种有不同规格的，是否需要一次性转让？

答：药品上市许可持有人变更时，同一品种有不同规格的，所有规格应当一次性变更为同一药品上市许可持有人。

 

问54：已经通过审评审批的原料药发生变更并提出备案后，如变更内容涉及登记平台公示内容，原料药登记人如何在登记平台更新变更信息。

答：根据《药品上市后变更管理办法（试行）》第十九条：已经通过审评审批的原料药发生变更的，原料药登记人应当按照现行药品注册管理有关规定、药品生产质量管理规范、技术指导原则及本办法确定变更管理类别，经批准、备案后实施或报告。原料药登记人应当及时在登记平台更新变更信息。为方便原料药登记人，我中心已完善相关系统建设，实现登记平台公示信息与备案信息同步更新。原料药登记人在提出备案时，请在《备案申请表》第22项“原药品批准文号/登记号”中准确完整填写原料药登记号，以便登记平台根据备案信息更新相关公示内容（如企业名称，企业地址等）。

 

问55：申报变更补充申请时，如何获得过渡期？

答：根据《药品上市后变更管理办法（试行）》第二十五条规定，持有人应在提出变更的补充申请时承诺变更获得批准后的实施时间，实施时间原则上不得超过自变更获批之日起6个月，涉及药品安全性变更的事项除外。如持有人所申请变更事项需要过渡期，持有人应在申报资料证明性文件中进行特别说明，包括申请过渡期时间以及是否涉及药品安全性变更等。并在申请表“其他特别申明事项”中注明申请过渡期的时间。

 

问56：对于进口药品再注册申请，能否同时申报增加药品规格的变更？

答：此类情形不能同时申报。按照《关于进口药品再注册有关事项的公告》[2009]第18号，进口药品再注册不应同时申报改换产地、增加药品规格的补充申请，改换产地、增加药品规格必须按照补充申请的程序单独申报。

 

问57：审评过程中，主体变更的情况，该如何申报？

答：对于在药品注册申请审评审批过程中，申请人机构名称发生的变更，可按以下不同情况分别处理。 （一）如申请人主体不变，按照总局《关于进一步规范药品注册受理工作的通知》（食药监药化管〔2015〕122号）的要求，申请人可以提交公文方式向该药品注册申请的受理部门提出变更申请，由相应受理部门审核处理（如原省局受理的由省局报药审中心修改申请信息；如由药审中心受理的，药审中心审核后直接修改申请信息）。 （二）如申请人主体发生变更，但不涉及技术变化（如实际生产地址不变）。参照上述“（一）”办理。 （三）如申请人主体发生变更，且涉及技术变化（如实际生产地址变更等）。应由变更后的相应主体按照补充申请申报，该补充申请受理后与在审的药品注册申请关联审评审批。

 

问58：改变进口药品制剂所用原料药的产地，应按何种事项申报？

答：制剂变更原料药产地，可能对制剂的质量造成一定影响，建议按需技术审评的补充申请进行申报。

 

问59：已取得临床批件产品在进行BE前改变工艺，是否会影响临床批件的有效性？

答：取得BE临床批件后，如发生工艺变更，若批件中没有特殊要求，仅开展BE研究一般不影响临床批件有效性。

 

问60：对于化学药品糖衣片增加素片规格，是否按照增加规格申报

答：此类变更， 建议按照变更处方工艺申报。

 

问61：生物制品从国外原研药厂技术转移到国内是否还需要重新做非临床试验？

答：对于生物制品的变更，申请人应从技术层面给予充分的评估和验证，可比性研究是生物制品变更评价的基础和成功的关键。目的在于通过收集相关技术资料对比分析确认变更有没有对生物制品的质量、安全性和有效性产生不利影响。 如果变更前后的产品的生产工艺、质量特性分析和稳定性研究足以证明可比性，则无需对变更后产品实施非临床或临床研究。 当质量分析对比结果不被接受或变更前后产品出现较大差异或可比性研究项目存在欠缺，无法通过非临床研究证实变更对产品安全性、有效性产生的影响时，需要进行桥接性或确证性的临床试验。

证明可比性并不意味着产品的质量属性在场地变更前后是完全等同的，但应该是高度相似的，并且依据现有的知识和研究结果足以预期其在产品质量属性方面的差异不会对产品的安全性和有效性产生任何不良影响。

 

问62：制剂所用原料药质量标准变更怎么申报？

答：原料药应按照2017年146号公告要求进行登记，制剂应充分评估原料药变更对制剂的影响，按《药品注册管理办法》附件4要求申报补充申请。

 

问63：进口药品再注册，可以同时合并申请变更持证商和生产厂地址吗？

答：根据《关于进口药品再注册有关事项的公告》（国食药监注[2009]18号）要求，“进口药品再注册不应同时申报改换产地、增加药品规格的补充申请，改换产地、增加药品规格必须按照补充申请的程序单独申报。”

 

问64：关于审评过程中联系方式变更的办理

答：按照《关于进一步规范药品注册受理工作的通知》（2015年第 122号）要求，在审评过程中，药品注册申请的申请人机构更名（主体不变）、联系方式变更（仅限于申请人联系电话、传真、电子邮箱地址的变更）、注册地址变更（不改变生产地址）、拟使用商品名称增加或改变的，由原受理部门审核后通知药品技术审评机构。

 

问65：如何变更待审评注册申请的联系人、公司名称？

答：根据食品药品监管总局《关于进一步规范药品注册受理工作的通知》（食药监药化管〔2015〕122号 ） ，在审评过程中药品注册申请的申请人机构更名（主体不变）、联系方式变更（仅限于申请人联系电话、传真、电子邮箱地址的变更）、注册地址变更（不改变生产地址）、拟使用的商品名称增加或改变的，由原受理部门（省局注册处或总局受理中心）审核后通知药品技术审评部门。

 

问66：中药制剂可否用补充申请方式在原有糖型制剂基础上增加无糖型规格？

答：中药制剂有糖型改为无糖型属于辅料的变更，不属于增加规格，两者只能保留其一，不能通过补充申请途径增加。

 

问67：现行《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》为2005年颁布的，有关生物制品生产工艺过程变更是否有其他指导原则可以参考？

答：有关生物制品生产工艺过程变更可参考ICH Q5E指南。

 

2各省解答

【陕西省药品监督管理局】

 

问题1：已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，某些中等变更提供1～3批检验报告，请问具体应该提供几批？

答：由于变更的复杂性等原因，指导原则对样品检验的批次仅确定了一个范围；持有人应根据产品的特点及变更复杂程度等情况进行综合确定。

若产品属于高风险或变更情形较复杂，则至少需进行3批工艺验证，相应地需提供验证3批样品的检验报告。若持有人经过充分评估，减少检验报告批次数量，应同时提供理由充足的评估报告。

 

问题2：化学药品中等变更的稳定性研究需提供几批样品的研究资料？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对中等变更后样品稳定性研究批次有较明确要求，多数变更情形要求1批，变更原料药供应商则需3批，变更制剂生产场地的第二种情况则需1～3批。可根据产品生产质量特性进行确定，但应不低于指导原则要求。若持有人经过充分评估，减少研究批次数量，应同时提供理由充足的评估报告。指导原则对变更前样品稳定性研究批次未明确要求，企业可根据研究情况酌情提供。

 

问题3：中等变更一般需提供不少于3个月的稳定性数据，无菌、微生物限度等指标不是每个时间点都进行考察，是否可以仅提供0月数据，不提供3个月的数据？

答：无菌、微生物限度等指标可以选择有代表性的时间点进行考察，应提供稳定性考察方案，明确无菌、微生物限度等指标的考察时间点，并承诺稳定性考察按照方案继续进行，直至确定的有效期，并在年报中报告。

 

问题4：中等变更情形开展研究验证工作时，溶出曲线对比需要几条？变更后需检测几批样品？

答：溶出曲线的对比一般指四条溶出曲线，且应包括质量标准中规定的溶出度检查介质。若产品不属于BCS1类药物，通常建议在多种介质中测定溶出曲线；若产品属于BCS1类药物，可仅进行标准介质中溶出曲线对比。

溶出度研究应对至少三批样品进行检测。

 

问题5：化学药品固体制剂生产过程中的干燥方式由烘箱干燥变为流化床干燥，属于哪类变更？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，制剂生产过程或生产工艺发生根本性变化的，如口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制剂或相反变更，生产过程干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥或相反变更等，属重大变更。

 

问题6：变更制剂原料药供应商申请事项，需提供新产地原料药的哪些证明性文件？

答：需提供新产地原料药效期内的批准证明性文件（如注册批件、再注册批准通知书、与制剂共同审评审批结果截图等）、生产证明性文件（营业执照、药品生产许可证）、质量保证协议、购进凭证（如发票等）及出入厂检验报告等。

 

问题7：变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多个规格，是否对每个规格均进行研究？

答：参照ICH Q12相关要求，同品种多规格产品，若处方等比，可选择有代表性的规格进行研究，并提供选择的依据；若原辅料比例不一致，应对每个规格进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。

 

问题8：变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多种内包材，是否对每种内包材产品均进行研究？

答：同品种多包材产品，应对每种包材进行研究。若仅对一种包材的产品进行研究，则应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究包材具有代表性；若无法提供评估资料，则应在备案表中备案的内容明确包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种包材产品。

 

问题9：化学药品制剂增加原料药供应商是否需要省药检所报告？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验，应符合质量标准的规定。未明确要求需省所抽样或企业送样，可以提供企业自检报告。

 

问题10：某化学药品有多种内包材，或者多个规格；延长有效期，是否每种内包材、每个规格均进行研究？

答：同品种多内包材产品，需每种内包材均进行研究；若仅提供了一种内包材产品的数据，则表明仅延长该种内包材产品的有效期，应在备案表中备案的内容明确内包材种类。同品种多规格产品，可以每个规格均进行研究，也可以参考稳定性研究指导原则进行多规格的稳定性研究设计。

 

问题11：变更原料药的包装装量、包装材料和容器的尺寸和/或形状的变更，对变更研究工作和稳定性的要求如何？铝听窄口变为广口、PE袋尺寸大了一号等情况对稳定性考察是否有要求？

答：参照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》变更原料药的包装装量及包装材料和容器的尺寸和/或形状的变更，进行评估、研究和验证。若上述变更是因为原料药存在稳定性问题而进行的，应按照重大变更进行申报。

 

问题12：某化学药品的注册批件中有附条件审批的内容，要求对质量标准进行完善（如要求对基因毒性杂质进行研究控制）。企业进行了相关研究，可否按照变更注册标准中新增检验项目进行备案？  

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，注册标准的中等变更包括新增检验项目，但该变更不包括因安全性或质量可控性原因导致的增加检验项目。若注册批件中要求对质量标准进行完善，申请人应在充分研究后向国家药审中心提交补充申请。

 

问题13：企业根据国家局有关要求收集的不良反应，申报“补充完善国内生产药品说明书安全性信息” 是否可以报省局备案？

答：不可以。根据《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》，修订不良反应，如增加或删减不良反应信息，修订已知不良反应的发生频率等按重大变更B类管理，应向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请。

 

问题14：申报某变更事项的同时存在其他关联变更，应如何处理？

答：应在充分评估验证的基础上，明确变更分类，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行，同时建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。若关联变更为中等变更，可分别单独向省局申请备案，也可关联申报，并在备案申请表中的申请事项分类（第5项）将关联变更的事项同时勾选，一并提供相关研究资料。

 

问题15：某制剂长期未生产，无变更前产品，无法对变更前后原料药/制剂进行质量和稳定性对比，如何进行备案？

答：此种情况在实际中确实存在。指导原则中规定进行质量和稳定性对比的主要目的是为了评价变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性。一般应对变更前后原料药和制剂进行对比研究；若因各种原因无变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性；若无变更前数据或数据不符合要求，首选采用参比制剂或原研品进行对比研究；若无参比制剂或原研品，也可与市售主流产品进行对比研究，但需提供充足的理由和依据；若无法开展对比研究，则应参考对新产品的要求进行研究申报。

 

问题16：省局备案类变更，在国家局网站查询到已被公示是否可以立即实施？

答：根据国家局和省局有关药品上市后变更管理的有关规定，持有人按照备案资料要求提交资料进行备案，提交备案资料后即完成备案。对于备案类变更，持有人自备案完成后即可实施。

药品监管部门发现持有人已实施的备案或报告类变更的研究和验证结果不足以证明该变更科学、合理、风险可控，或者变更管理类别分类不当的，应当要求持有人改正并按照改正后的管理类别重新提出申请，同时对已生产上市的药品开展风险评估，采取相应风险控制措施。

 

问题17：微小变更及备案类的变更如何与再注册时的信息对接更新？

答：申报再注册时，已完成相关变更申请的，提交年度报告或相关变更批准文件；申报再注册时同时发生相关变更的，持有人应按要求进行变更研究，对研究结果进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，按相关规定通过补充申请、备案或者年度报告实施各项变更。

 

问题18：省局备案类变更，在国家局网站查询到已公示是否可以立即实施？

答：依照《药品上市后变更管理办法（试行）》政策解读第二十六条和第二十八条: 备案不是行政许可，持有人按照备案资料要求提交资料进行备案，提交备案资料后即完成备案，相关变更就可以实施。备案完成后，备案变更的有关信息将在5日内在国家药监局官方网站公示。持有人可以自行查询公示内容，涉及药品批准证明文件及其附件载明的信息变更的，公示内容与药品批准证明文件配合使用。

 

问题19：药品说明书、标签变更属于重大变更事项的持有人如何申请？

答：按国家相关法律法规和药品变更技术指导原则规定，属于说明书、标签重大变更事项的，药品上市许可持有人须在实施变更前，向国家药审中心提出补充申请，说明变更事项及依据，在获得批准后方可进行相应变更。

 

问题20：属于药品说明书、标签中等变更事项有哪些情形？

答：依照《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》，按照国家药品监督管理局公告或批准信息变更说明书安全性信息，属于中等变更。

中等变更主要包括以下情形：

1. 按国家药品监督管理局公告要求统一修订说明书。（包括使用“一致性评价”标识）。

2. 参照国家药品监督管理局已批准上市的创新药、改良型新药或列入《化学仿制药参比制剂目录》并已在我国上市的参比制剂的最新版说明书，对化学药品仿制药或生物类似药说明书中安全性信息进行的变更。安全性信息的变更包括：

（1）修订不良反应。

（2）修订禁忌或警告。

（3）修订注意事项、药物相互作用、药物过量、药理毒理等内容。

（4）修订药品使用说明，包括用药准备、配药方法等，以优化药品的安全使用。

3. 根据已批准的药品说明书修改包装标签。

 

问题21：申请批准或备案类的药品上市后变更，如涉及药品说明书或标签修订的，如何申请？

答：申请批准或备案类的药品上市后变更，如涉及药品说明书或标签修订的，其说明书、标签应一并申请，修订日期以变更批准日期或变更备案日期为准，说明书和标签无需另行再向省药监局备案。

 

问题22：报告类的药品上市后变更，如涉及药品说明书或标签修订的，持有人如何处理？

答：按国家相关法律法规和药品变更技术指导原则规定，持有人应建立药品上市后变更控制体系，报告类的药品上市后变更，如涉及药品说明书或标签修订的，应按照体系要求对药品说明书和标签进行修订，修订日期以企业内部质量管理记录载明的日期为准，无需向省药监局提交备案申请，相关变更纳入年度报告。

 

问题23：某药品申报了药品上市许可持有人变更并已获批，现准备对该品种的说明书和标签中上市许可持有人信息进行修订，是否需要备案？

答：不需要。《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》规定，根据国家药品监督管理局批准文件所做的变更，如更改药品名称或商品名称等，属于药品说明书微小变更的情形。故持有人变更获得批准后，可根据内部变更程序相应修订说明书和标签中上市许可持有人信息，无需向省药监局提交备案申请，说明书修订日期以变更批准日期为准，相关变更纳入年度报告。

 

问题24：某产品变更有效期进行备案后，是否还需要进行修订说明书、包装标签的备案？

答：不需要。根据化药、中药和生物制品上市后变更的申报资料要求，需同时提供修订后的说明书和包装标签样稿及修订说明，建议在备案表中备案的内容（第20项）参考下列表述：本品有效期由xx月延长至xx月，说明书和包装标签按规定同步修订，无需重复备案。

 

问题25：企业申请生产场地变更，是否需要进行修订说明书、包装标签的备案？已经完成备案，未同时写明变更后说明书、标签的，如何处理？

答：备案类变更申报资料中涉及修订后说明书和标签变更的，若已提交变更后文件及修订说明，无需重复备案。建议在备案表中备案的内容（第20项）项下说明说明书和包装标签按规定同步修订。原备案时未注明的，可按微小变更管理。

 

问题26：药品在同一个生产地址内由一个生产车间变更至另一车间，是否需要申报注册事项变更？

答：需要。根据国家药监局2021年1月份发布施行的《药品上市后变更管理办法（试行）》等的规定，药品生产场地变更指生产地址的改变或新增，或同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建。目前药品生产工艺信息表中药品生产场地已经具体到车间和生产线，故药品生产场地由一个生产车间变更（含增加）至另一车间，在同一车间内变更（含增加）生产线，车间（或生产线）的改建、扩建，均属于变更药品生产场地的注册事项，需要进行相应的研究并申报。

 

问题27：化药制剂生产工艺中次级包装工艺（装盒，装说明书，装箱和中包膜等）的非关键工艺参数变更是否需要备案？

答：化药制剂生产工艺中次级包装工艺（功能性包装除外，如高阻隔性外袋等）的非关键工艺参数变更，一般只影响制剂次级包装的外观，对产品的质量没有影响，不需要备案，按照GMP变更管理要求控制。

 

问题28：针对化药制剂中等变更，按照已上市药学变更指导原则要求进行商业批规模的验证，其研究样品符合GMP放行标准，在完成备案后是否可以上市销售？

答：《药品上市后变更管理办法（试行）》政策解读中明确“二十五、备案的法律意义是什么？根据我国法律规定和国务院规定，备案不属于行政许可，不存在许可类备案，《办法》规定的备案均为告知性备案，由持有人对备案事项负主体责任。”因此，质量标准、生产工艺与注册证书一致的商业规模批次药品，其生产过程符合药品生产质量管理规范的，在完成备案后，符合产品放行要求的，可以上市销售；药品上市许可持有人应当对上述批次药品加强生产销售管理和风险管理。

 

问题29：化药制剂次级包装批量变更是否需要按照药学变更技术指导原则的批量变更事项进行注册变更申报？

答：不需要备案，按照GMP变更管理要求控制。

 

问题30：根据企业内部需要，对化药制剂内控标准进行更新，此类变更是否需要化药制剂上市许可持有人申报药品上市后变更？

答：持有人应开展研究验证，评估内控标准的改变是否影响产品的质量控制水平。根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，若制订更严格的质控标准（包括原料药内控标准/制剂中间体内控标准或生产过程控制），以更好地控制药品生产和保证药品质量（因制剂生产过程中出现工艺缺陷或稳定性问题而进行的变更除外），按照微小变更在年报中报告；若变更质控标准（包括原料药内控标准/制剂中间体内控标准或生产过程控制）的分析方法，但不降低制剂的质量控制水平，按照中等变更向省局备案。

 

问题31：变更制剂原料药供应商申请事项（原料药登记为A状态），新的原料药供应商的标准不同于当前标准，按照什么变更类别进行申报？

答：新的原料药供应商的标准变更可能对制剂产生影响，药品上市许可持有人根据原料药标准变更对制剂的影响大小确定变更类别。考虑到关联变更研究工作的基本原则，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行，同时建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。

 

问题32：某化药注射剂变更辅料的供应商，属于哪种变更？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对于注射剂变更辅料的供应商未明确规定，仅列举了普通口服固体制剂、口服缓释/控释制剂和肠溶制剂、非无菌半固体制剂，并规定其他剂型可参考列举的三种剂型进行管理。持有人应基于对药品的深刻理解，结合辅料的化学结构、纯度以及在制剂中的用途等因素，参考指导原则列举的三种剂型进行综合评估研判，确定变更类别。在充分研究、评估和必要的验证基础上无法确定变更管理类别的，可按要求与省局进行沟通交流。

 

问题33：药品标签、说明书增加或变更注册商标、电话号码、传真号码、条形码，是否需要备案？

答：不需要。但应符合《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号）相关要求。

 

问题34：产品延长有效期是否需要开展现场检查？或者根据风险评估，固体制剂延长有效期是否需要开展现场检查？

答：延长有效期是否需要开展现场核查，需要依风险进行评估。根据《陕西省药品上市后变更备案管理工作细则》内容，对生物制品、多组分生化药、注射剂等高风险品种、持有人主体变更涉及品种以及通过仿制药一致性评价品种等各类变更，在开展现场检查时，还应当抽取3批样品送省药检院进行检验，其他无菌类产品可选择代表性品种进行抽样检验；对经评估不影响药品质量的，纳入日常监管以及监督抽样计划。

 

问题35：2025版药典发布后，企业质量标准经对比评估，检测方法和限度均没有变化，只是在标准描述中涉及药典版本的变化。此种情况应按照哪种变更类别进行申报？

答：根据风险管理原则，在不涉及检验方法、限度等的前提下，药品质量标准中只涉及中国药典版本的变更按照报告类变更管理。

 

 

【江苏省药品监督管理局】

 

问题36：变更制剂处方中的辅料 ，申请事项：某中/长链脂肪乳注射液变更辅料油酸钠，在F型油酸钠基础上增加B型油酸钠。经对比变更前后油酸钠质量标准，钠含量变更前为7.0%～8.2%，变更后为7.0%～8.5% （药典标准为7.0%～8.5%），油酸含量变更前为≥84%，变更后为≥50%（药典标准为≥50%）。企业拟按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》四、变更制剂处方中的辅料“变更辅料的技术等级”情形提出中等变更备案申请。答：油酸钠在处方中作为助乳化剂，属于关键辅料，其任何变更对脂肪乳剂质量都可能产生显著影响。在F型油酸钠基础上增加B型油酸钠，属于辅料种类的变更，建议按重大变更提交补充申请，故不予备案。

 

 

【安徽省药品监督管理局】

 

问题37：2025年版《中国药典》颁布之日至实施之日期间，如提前执行2025年版《中国药典》，是否需要向省局提交备案申请？

答：2025年版《中国药典》颁布之日至实施之日期间，可以执行原标准，也可以执行2025年版《中国药典》，并在说明书中予以注明，在药品上市后监管（包括抽查检验等）时据此执行。提前执行2025年版《中国药典》且标准内容无变化的，无需向省药监局提交备案申请。

 

问题38：省内执行2025年版《中国药典》的品种，哪些变更情形属于药品说明书、标签的微小变更？

答：下列情形，药品上市许可持有人、药品生产企业应按《药品说明书和标签管理规定》（局令24号）等要求自行修订药品说明书和标签，修订日期以企业内部质量管理记录载明的日期为准，无需向省药监局申请备案。各药品上市许可持有人和药品生产企业对药品说明书和标签内容的真实性、合法性负责。

（1）仅涉及药品说明书和标签中【执行标准】项内容变更的：

原收载于历版药典、局（部）颁标准，现执行2025年版《中国药典》标准的。

原执行药品注册标准或同时执行2020年版《中国药典》标准和药品注册标准，各药品上市许可持有人/药品生产企业经与2025年版《中国药典》标准开展对比研究工作后，执行2025年版《中国药典》标准或同时执行2025年版《中国药典》标准和药品注册标准的。

（2）因使用2025年版《中国药典》载明的名称而进行通用名称修订的。

（3）贮藏条件异于2025年版《中国药典》收载品种的贮藏条件，经评估如维持原注册标准贮藏条件的。

 

 

【内蒙古自治区药品监督管理局】

 

问题39：药品包装哪些情况不需要进行包装备案？

答：情况一：执行《中国药典》2025年版的品种，如仅涉及药品说明书和标签中【执行标准】项内容改变的，持有人按《药品说明书和标签管理规定》（原国家食品药品监督管理局令第24号，以下简称“24号令”）要求自行调整说明书、标签中【执行标准】项内容，无需再进行备案，企业执行日期以企业内部质量管理记录载明的日期为准。

情况二：按照国家药监局规范文件变更或修订说明书标签内容的（如按国家药监局文件修订不良反应、禁忌、注意事项，增加警示语，国家药监局最新公布范本，国家药品标准变更等），持有人依据国家药监局规范性文件自行修改说明书标签中相应内容，修订日期应为规范文件的执行日期，无需再进行备案。

情况三：已按照24号令要求完成药品说明书和标签备案核准后，对《药品注册管理办法》及国家药监局相关文件中均未要求备案的内容进行修改的，由持有人按24号令及其相关规定自行修改药品说明书和标签，无需向自治区药监局提交备案申请，如药品说明书标签中增加或者修改电话和传真号码、企业网址等非药品批准证明性文件核准内容的，按照药品说明书标签管理相关规定由持有人自行修改，无需再进行备案。

情况四：持有人应按照《药品管理法》第四十九条和有关规定，在药品说明书或标签上注明持有人及其地址、生产企业及其地址等信息。仅新增【上市许可持有人】项相关信息的，如持有人与生产企业为同一主体的，由持有人自行修订药品说明书和标签的上述内容，说明书修改日期在历次修改的时间后自行列出，无需向自治区药监局申请备案，相关修订情况后续应在年度报告中予以说明。

情况五：已按照24号令要求完成说明书标签备案核准的，仅涉及药品的包装标签颜色、图案、注册商标、说明书和包装标签的尺寸变更、对包装标签文字在说明书范围内的变更以及变更防伪标识条码、增加电子监管码、二维码等，持有人可按照药品说明书标签管理相关规定自行修改，无需再进行备案。

 

问题40：我公司是中药饮片生产企业，因缺乏大型检验仪器设备，需要将重金属及有害元素、农药残留、黄曲霉毒素等特殊检验项目委托检验，《中国药典》2025年版2025年10月份开始执行，但自治区内大部分曾取得《中国药典》2020年版药品检验资质的第三方检验检测机构（CMA证书在有效期内），不能再申请《中国药典》2025年版相应方法的资质认定，但其具备相应的检测能力（已做相应能力确认验证），我公司能否将这些项目委托上述第三方检验检测机构进行检验？ 答：《药品生产质量管理规范》（2010年修订版）中药饮片附录第五十二条规定企业可以将重金属及有害元素、农药残留、黄曲霉毒素等特殊检验项目委托第三方检测机构进行检验。2025年版《中国药典》正式实施后，请选择具备相应资质的第三方检测机构进行检验。

 

问题41：2025版《中国药典》实施后，如果执行标准有变化，是否需要按要求变更？

答：药品上市许可持有人、药品生产企业应对照2020版《中国药典》和2025版《中国药典》变化清单，按照《药品注册管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》以及有关变更研究技术指导原则和药品生产质量管理规范等要求进行充分研究、验证和评估，按相应变更类别批准、备案后实施或者报告。
问题42：2025版《中国药典》实施后，药品说明书和标签中【执行标准】项内容改变的，需要重新备案吗？答：自治区范围内药品执行《中国药典》2025版的品种，如仅涉及药品说明书和标签中【执行标准】项内容改变的，持有人按《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号）要求自行调整说明书、标签中【执行标准】项内容，修改日期以企业内部质量管理记录载明的日期为准，无需向自治区药监局申请备案。

 

 

【北京市药品监督管理局】

 

问题43：小容量注射剂包装盒，是否可以在包装盒上增加“本品未授权互联网销售 谨防假冒”字样，是否需要备案？

答：根据《药品注册管理办法》第七十九条，以下变更，持有人应当在变更实施前，报所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案：（一）药品生产过程中的中等变更；（二）药品包装标签内容的变更；（三）药品分包装；（四）国家药品监督管理局规定需要备案的其他变更。

问题44：已上市化学药品在包装及说明书上增加商标，变更说明书不涉及技术审评的企业联系方式信息需不需要省局备案？

答：根据《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》，更新持有人的联系信息属于微小变更。《药品注册管理办法》第七十九条规定，药品包装标签内容的变更，持有人应当在变更实施前，报所在地省级药品监督管理部门备案。

问题45：已上市化学药品延长效期与增加一致性评价标识能否一起备案？ 根据2021年2月CDE发布的《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》第十项第（一）条，已上市化学药品延长效期属于中等变更。 根据根据《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号）及《药品注册管理办法》（2020年1月22日国家市场监督管理总局令第27号公布）第七十九条，增加一致性评价标识需进行备案。两项事项能否一起备案。如不能，应以哪个为先？答：根据《药品上市后变更管理办法》（试行），备案属于告知性备案，持有人按照备案资料要求提交资料进行备案，提交资料后即完成备案。不同变更的备案时间安排，持有人可结合自身产品研究验证进展合理安排。若仍需进一步进行沟通，可拨打药品注册处电话（55526917）咨询。
问题46：一药品从公司A转到公司B，公司B作为新的持有人，是否需要对标签、说明书单独进行备案？答：根据《已上市化药和生物制品临床变更技术指导原则》，微小变更的情形包括根据国家药监局批准文件所做的变更，此类变更需同时对包装标签进行相应修订。此类变更不需要经过审评审批或备案。

问题47：已获得药品注册证书的上市药品，计划增加不同中盒包装，应该走哪个流程？答：药品上市后的变更管理应结合品种的剂型特点和具体变更情况进行评估，持有人可就药品注册事项变更的具体情况咨询药品注册处，联系电话55526917。

问题48：根据《境外药品上市许可持有人指定境内责任人管理暂行规定》，对于生产日期早于2025年7月1日的、非首次进口的境外药品，是否需要在药品说明书中载明境内责任人信息？具体进口时间是否会对此产生影响？（例如，生产日期早于2025年7月1日而进口日期晚于2025年7月1日）答：根据《药品上市后变更管理办法（试行）》第六条要求，境外生产药品变更的备案、报告等管理由国家药监局负责。关于境外生产药品说明书相关变更，建议咨询国家药监局药审中心。

问题49：化学原料药增加包装规格，是按照中等变更进行备案吗？申报资料包括哪些？答：根据《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》，改变不涉及技术审评的药品注册证书（含原料药批准通知书）载明事项，属于国家或省级药品监督管理部门备案事项。

 

【黑龙江省药品监督管理局】

 

问：微小变更引起的关联变更，如中药口服固体制剂辅料种类发生微小变更，引起说明书【成份】项的变更，是否需要报省局备案？

答：对于因微小变更引起的说明书中【成份】项下辅料的增加或删减，申请人可自行修订，不需报省局备案。

问：集团内某制剂品种计划申报持有人变更，持有人变更后再申报生产场地变更，请问生产场地变更的研究验证（如产品生产及稳定性研究）是否可以在申报持有人变更的过程中开展？

答：制剂生产场地变更的样品生产等变更研究工作可以与持有人变更研究同步开展，持有人应按照相关技术要求完成研究验证工作，在持有人变更后申报生产场地变更备案。

问：申报某变更事项的同时存在其他关联变更，应如何处理?

答：申请人应发挥主体责任，在充分评估验证的基础上明确变更分类，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行，同时建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。若关联变更为中等变更，可分别单独向省局申请备案，也可关联申报，并在备案申请表中的申请事项分类(第5项)将关联变更的事项同时勾选，一并提供相关研究资料。

 

问：注射剂中硼硅管制瓶和模制瓶的变更是属于哪种类型的变更？

答：依据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》九、（二）及《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》二，可以判定：玻璃瓶材质没有变，可能它的形状、制作工艺发生一些变化，属于中等变更。

问：变更制剂所用原料药供应商，变更后的原料药为已获得批准的原料药，该变更前后的原料药杂质谱不一致，但变更前后的制剂质量一致。此种变更是否可以按中等变更进行研究？应当进行哪些研究工作？该品种为处方工艺相同的多规格品种，可否只进行某一规格的研究？

答：此种情形按中等变更管理并备案，可参照《<已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）>原料药变更的问答》中四、2的要求进行研究。《<已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）>原料药变更的问答》四、2规定：对于多规格且处方工艺相同的制剂，可选择对原料药的变更最敏感的规格进行研究，其余规格可适当减少研究批次，一般来说对低剂量药物使用最低规格，其它药物使用最高规格，应提供充分的选择依据。复杂剂型因风险相对较大，不建议减少批次。

问：药品在同一个生产地址内由一个生产车间变更至另一车间，是否需要申报许可事项变更？

答：需要。根据国家药监局2021年1月份发布施行的《药品上市后变更管理办法（试行）》等的规定，药品生产场地变更指生产地址的改变或新增，或同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建。目前药品生产工艺信息表中药品生产场地已经具体到车间和生产线，故药品生产场地由一个生产车间变更（含增加）至另一车间，在同一车间内变更（含增加）生产线，车间（或生产线）的改建、扩建，均属于变更药品生产场地的许可事项，需要进行相应的研究并申报。

问：某制剂药品上市许可持有人发生变更、药品生产场地发生变更，拟变更持有人无相应生产范围的《药品生产许可证》，应先向国家局药品审评中心报补充申请还是先向省局申请增加相应生产范围的《药品生产许可证》、变更生产场地？

答：持有人应先取得相应生产范围的《药品生产许可证》后向国家局药品审评中心提出变更持有人补充申请，持有人变更申请获批后可由变更后的持有人向省局申请药品生产场地变更。

问：化学药品变更药品生产场地（生产地址改变）后，申请延长有效期可以继续使用变更前的稳定性数据吗？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》二、（四）规定：进行稳定性研究时，应充分考虑研究工作和研究结果能否充分反映变更后药品的稳定性变化情况。

问：制剂变更药品生产场地的同时，发生药品生产工艺、处方、质量标准等其他注册管理事项的变更，如何办理？

答：变更药品生产场地的同时，药品生产工艺、处方、质量标准等其他注册管理事项一并发生变更的，持有人先申请药品生产场地变更，获批后提出变更药品生产工艺、处方、质量标准等其他注册管理事项申请。该药品同时发生的药品生产工艺、处方、质量标准等变更获得批准或备案完成后方可生产上市。

问：生物制品的药品生产场地变更如何办理？

答：生物制品的变更指导原则中对药品生产场地的变更进行了分类，属于重大变更的报药审中心批准，属于中等变更的报省级药品监管部门备案。生物制品发生药品生产场地变更的，应先行向省级药品监督管理部门提出《药品生产许可证》变更申请。根据变更指导原则，药品生产场地变更属于中等变更的，按照《药品上市后变更管理办法》第14条规定办理；根据变更指导原则，药品生产场地变更属于重大变更的，《药品生产许可证》变更获得批准后，持有人向药审中心提出变更药品生产场地的补充申请，药品生产场地变更信息在补充申请批件中载明，与原批准证明文件配合使用。

问：制剂申请生产场地变更，在技术审查和评定、现场检查等行政许可环节中发现药品生产处方、工艺、质量标准等注册管理事项发生重大变更的，需要申请终止实施生产场地变更许可吗？

答：行政许可申请受理后行政许可决定做出前，申请人可申请终止实施行政许可；申请人未申请终止实施行政许可的，符合规定的，省局按程序批准变更生产场地申请，并注明该制剂同时发生（药品生产工艺、处方、质量标准等）重大变更，须报国家药监局批准后方可生产上市等信息。

问：大输液注射剂，如果原来的工艺有活性炭，现在要取消活性炭工艺，应该按重大变更申报还是按中等变更备案报？

答：是按重大变更申报。

问：变更化学药品原料药供应商需要提交哪些资料？

答：需提供新供应商原料药效期内的批准证明性文件（如注册批件、再注册批准通知书、与制剂共同审评审批结果截图等）、生产证明性文件（营业执照、药品生产许可证）、出入厂检验报告等。

问：一个冻干制剂，变更生产地址，关联变更冻干设备，冻干设备工艺参数前后一致，但是冻干曲线不一致，这种情况该如何处理？

答：冻干曲线的变更属于工艺的重大变更。

问：已备案产品的备案事项发生变更的应当如何办理？

答：已备案产品的备案事项发生变更的，应当在拟变更产品上市或者进口前提交相应资料，完成相应的变更之后，方可上市或者进口。变更前已生产、上市或者进口的产品可以销售至保质期结束。

问：因持有人变更、药品批准上市后长期未生产或生产地址已废止等因素，导致变更前的药品质量数据缺失或不具有代表性、可比性，持有人如何开展药品品种场地及制剂原料药供应商变更前后质量对比研究？

答：药品上市许可持有人开展质量对比研究的目的是为了评估变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性。若无变更前产品，首选采用原研产品或参比制剂，其次采用通过一致性评价的品种，最后可选择市售主流产品3批进行对比研究，并撰写选择过程情况说明，经药品监督管理部门认可。若无法开展对比研究，则应参考新产品的要求进行研究申报。

问：化学药品变更包装材料的材质属于中等变更情形的，是否可以在生产原批准包材的药品时，采用新包材包装少量样品进行研究申报？

答：不可以。《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》九、（二）规定：中等变更需进行包装工艺验证。

同时指导原则二、（三）规定：已上市化学药品药学变更发生在药品获准上市后的生产阶段，变更研究验证建议采用商业化生产规模样品，如采用中试规模样品，应提供充分依据。

问：中等变更要求进行溶出曲线对比，溶出曲线需要几条？

答：溶出曲线的对比一般指四条溶出曲线，且应包括质量标准中规定的溶出度检查介质，具体可参考相关指导原则的规定。

问：变更制剂所用原料药供应商，变更后的原料药为已获得批准的原料药，在进行验证工作时，使用的三批样品是否必须是连续生产的三批样品？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》六、5规定：须对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验。

问：某企业拟申请《药品生产许可证》变更，在省内异地增加生产场地，能否同时申请增加生产地址的许可检查和变更生产场地药品GMP符合性检查？

答：按照《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号）要求，申请人需完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验等准备工作后再提出药品生产许可证变更申请，如场地变更不涉及国家药监局审批事项的，企业在拟增加的生产场地完成相应剂型代表品种工艺验证和药学研究后，可同时提交《药品生产许可证》变更申请、药品GMP符合性检查以及生产场地变更产品研究等相关资料，省审评中心可对上述申请合并审查和检查。

问：持有人在药品上市后变更管理中的责任和义务包括哪些？

答：持有人是药品上市后变更管理的责任主体。持有人上市后变更管理义务包括：主动开展药品上市后研究，实现药品全生命周期管理，建立药品上市后变更控制体系，制定实施持有人内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理标准，确定变更管理类别，依法规规定和变更管理类别申报并经批准、备案后实施或报告。

问：变更已上市化学药品的生产批量需要进行生产工艺验证吗？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》七、（二）规定：变更已上市化学药品的生产批量应进行生产工艺验证。

问：化学药品中等变更的稳定性研究需提供几批样品的研究资料？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对中等变更后样品稳定性研究批次有较明确要求，多数变更情形要求1批，变更原料药供应商则需3批，变更制剂生产场地的第二种情况则需1～3批。可根据产品特点进行确定，但应不低于指导原则要求。指导原则对变更前样品稳定性研究批次未明确要求，企业可根据研究情况酌情提供。

问：变更生产场地同时新增关键原料药起始物料供应商是否备案？

答：变更制剂所用原料药的供应商不应对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。减少原料药供应商或变更原料药供应商名称（主体不变），按微小变更管理，不需研究验证。变更后的原料药为已获得批的原料药，一般按照中等变更管理。变更后的原料药如尚未获得批准，按照重大变更管理。

问：关于药品生产场地变更过程中涉及到恢复生产事项的，如何办理？

答：药品生产场地变更过程中涉及到恢复生产事项的，持有人或药品生产企业可一并提出变更后生产场地的恢复生产事项申请，恢复生产事项的检查检验与生产场地变更同步实施。

问：省局备案类变更，在国家局网站查询到已被公示是否可以立即实施？

答：根据《国家药监局关于发布<药品上市后变更管理办法（试行）>的公告（2021年第8号）》，对备案类变更，持有人自备案完成后即可实施。《药品上市后变更管理办法（试行）》第二十六条规定：“自备案完成之日起30日内完成对备案资料的审查，必要时可实施检查与检验”（现场检查、抽样检验的时间不计入上述时限），因此已公示的备案可能因未通过审查而被取消公示。因此持有人应当充分发挥主体责任，对备案类变更实施的时间节点进行风险评估，以确定具体实施时间并承担相应责任。

问：已备案的传统中药制剂,发生影响制剂质量的信息变更需要提交哪些材料？

答：涉及中药材标准、中药饮片标准或者炮制规范、炮制及生产工艺（含辅料）、包装材料、内控制剂标准、配制地址和委托配制单位等影响制剂质量的信息发生变更的，备案医疗机构应当通过省药监局备案信息平台填写《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂变更备案表》，并填报变更情况的说明及相关证明文件、研究资料，并将《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂变更备案表》原件报送省药监局。

问：一个原料药创新药品种获批时委托生产，现在持有人具有了生产条件，可否通过场地变更方式自行生产？

答：原料药委托不属于《药品注册管理办法》范围内，此种情形应该是一个主体的变更，而不是一个场地的变更。

问：B证企业拟委托不同受托方生产品种，可否合并申请《药品生产许可证》变更（药品上市许可持有人委托他人生产）？

答：可以合并申请。