近日，WHO发布了《连续制造指南（草案）》（QAS/24.957），以为制药行业在连续制造（Continuous Manufacturing, CM）工艺中提供指导和建议。文件内容涵盖了连续制造的定义、优势与挑战、良好实践建议、风险管理、控制策略、工艺建模、计算机化系统、验证与确认以及稳定性测试等方面，强调了从产品开发到商业化生产的各个环节需要考虑的关键点。它旨在帮助制药企业更好地理解和应用连续制造技术，同时确保产品质量和安全性。

传统制药行业主要采用批量生产方式，但近年来连续制造（CM）作为一种更高效、更安全的生产方式逐渐受到关注。CM在其他行业已有近百年历史，但在制药行业仍属较新的概念。WHO希望通过这份指南，为制药企业提供在连续制造工艺中需要考虑的关键点，以促进制药行业的技术进步和产品质量提升。

1. 连续制造的定义与应用场景

定义：连续制造是指输入物料持续进入系统并被转化，同时加工后的输出物料持续从系统中移除的过程。它可以应用于单个单元操作或整个生产工艺。

应用场景：CM适用于生产某些化学品、起始材料（辅料和APIs）以及最终药品产品（FPPs）。例如，在口服固体剂型（OSDs）生产中，部分或全部步骤可以采用连续制造。

2. 连续制造的优势与挑战

优势：

提高生产效率，缩短生产时间。

降低操作人员暴露风险，提高安全性。

减少生产工艺中的停机时间和等待时间。

提高设备和生产线的利用率。

降低人为错误，支持质量控制和测试。

挑战：

需要对人员进行专门培训。

需要管理产品转换和清洁生产线。

技术、运营和经济方面的挑战，以及与CM相关的风险。

监管不确定性，不同国家的监管机构可能对CM有不同的要求。

需要复杂的分析仪器和技术，以实现改进的工艺控制。

3. 良好实践建议

产品和工艺开发阶段：从产品和工艺开发阶段开始，应考虑连续制造的适用性。

设备与设施：设备应适合连续制造，并在整个生产工艺中保持在操作规格范围内。

质量管理体系（PQS）：应设计、实施和维护适合连续制造的质量管理体系，包括物料和工艺管理、验证、维护和校准等。

物料管理：原材料和起始物料应可追溯，并始终符合预定义的规格。

工艺控制：应建立详细的启动和关闭程序，以及生产收集和过程取样程序。

人员培训：需要为生产、质量控制、质量保证、工程和监管人员提供额外的培训。

4. 风险管理

风险识别与评估：连续制造可能带来额外的风险，风险评估应贯穿产品的整个生命周期，从开发到商业化生产。

风险控制与沟通：应识别和评估与物料采购、控制、设备、加工步骤和清洁相关的风险，并制定相应的控制措施。

风险评估方法：可以使用定量或定性分析方法，如故障模式与影响分析（FMEA）或风险矩阵。

5. 控制策略

控制策略的制定：控制策略应基于风险评估的结果，并在产品开发阶段开始制定。

控制策略的目标：确保生产工艺处于控制状态，包括输入物料、过程监控、物料分流、实时放行测试（RTRT）、规格和设备等。

工艺监控：应实施适当的监控手段，定义取样方法，包括取样数量、频率、位置等。

实时调整：根据工艺知识，CM允许在生产过程中实时调整工艺参数，以优化操作。

6. 过程模型

科学知识与实验数据：需要对工艺模型和变量有科学的理解，以确保CM工艺的设计、管理和操作处于控制状态。

工艺控制：工艺步骤需要严格控制，以确保产品质量的一致性。可能需要专门设计的设备和仪器，以及计算机化系统和反馈系统。

7. 计算机化系统

智能设备与数据管理：智能设备和工业物联网（IIoT）传感器的数据有助于连续制造，支持定制化产品生产、物料追溯和数据管理。

系统验证与数据完整性：计算机化系统应经过适当验证，确保数据的完整性。

8. 验证与确认

工艺验证：应考虑WHO指南中的工艺验证原则，特别关注启动和关闭过程、过程运行时间评估以及工艺偏差的检测。

工艺监控：频繁的工艺监控有助于实时收集数据并进行连续性能验证。

9. 稳定性测试

稳定性数据：应提供通过连续制造生产的产品的稳定性数据，遵循WHO稳定性测试指南的原则。

批次选择与数量：应合理选择和确定用于稳定性测试的批次数量，并考虑输入物料批次和批次大小等因素。