血细胞分析仪注册技术审查指导原则

（征求意见稿）

 

本指导原则旨在指导注册申请人对血细胞分析仪注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

本指导原则是对血细胞分析仪的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

 

一、适用范围

本规范适用于对血液中有形成分进行定量定性分析，并提供相关信息的血细胞分析仪。参考《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号），管理类别为Ⅱ类，产品分类编码为22-01-02。

血细胞分析仪通常由血细胞检测模块、血红蛋白测定模块、机械模块、电子模块、软件（发布版本：Vxx）等组成。原理一般为电阻抗法、比色法、流式激光散射技术等。

 

二、技术审查要点

（一）产品名称的要求

产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号）及相关法规、规范性文件的要求。命名举例有：半自动血细胞分析仪、全自动血细胞分析仪、全自动五分类血细胞分析仪、全自动三分群血细胞分析仪、全自动二分群血细胞分析仪、全自动模块式血液分析仪/系统。

（二）产品的结构和组成

通常由血细胞检测模块、血红蛋白测定模块、机械模块、电子模块、软件（发布版本：Vxx）等组成。

1.血细胞检测模块：

国内常用的血细胞分析仪使用的血细胞检测模块为电阻抗检测系统和光散射检测系统两大类。

1.1电阻抗检测系统

由信号发生器、放大器、甄别器、阈值控制装置、检测计数系统和自动补偿装置组成，这类主要用在二分类或三分类仪器中。

(1)检测器：由测样杯小孔管、内外部电极等组成。

(2)放大器：将血细胞通过微孔产生的V级脉冲电信号进行放大，以便触发计数电路。

(3)甄别器与阈值控制装置：甄别器又叫脉冲幅度处理器,作用是将初步检测的脉冲信号进行幅度甄别和整形，根据阈值控制装置提供的参考电压值，将脉冲信号接收到设定的通道中，每个脉冲的振幅必须位于每个通道参考电压范围之内。白细胞、红细胞、血小板由它们各自的甄别器进行识别，再进行计数。

(4)补偿或重叠校正装置：根据库尔特原理，理想的检测是血细胞逐个通过微孔，一个细胞只产生一个脉冲信号，从而进行正确的计数。但在实际测定过程中，常有两个或更多个细胞重叠，而同时进入孔径感应区内，从而只得到一个较高或者振幅较宽的脉冲信号，由此引起脉冲丢失，使得计数结果偏低，此种现象又叫做复合通道丢失或重叠损失。故而，需要补偿装置对丢失进行自动校正，以保证结果的准确性。

1.2光学检测系统

主要由光源、检测区域装置和检测器组成。这类检测系统主要应用于“五分类”、“五分类+网织红细胞计数”仪器中。

(1)激光光源：多采用氩离子激光器和半导体激光器，以提供单色光。

(2)检测区域装置：主要由小孔或流动池构成的装置，以保证细胞混悬液在检测液流中形成单个排列的细胞流。

(3)检测器：散射光检测器系光电二极管，用以收集激光照射细胞后产生的散射光信号；荧光检测器系光电倍增管，用以接受激光照射荧光染色后细胞产生的荧光信号。

2.血红蛋白测定模块：

由光源、透镜、滤光片、流动比色池和光电传感器组成，临床检验时，因难从血液中将血红蛋白分离出来而采用相对比色法进行间接测量。被稀释的血液加入溶血剂后，红细胞被破坏，血红蛋白被释放出来；再与转化试剂，如溶血剂相作用，形成颜色稳定的血红蛋白衍生物。血红蛋白的含量越高，液体的颜色就越深，透光性就越差（或称为吸光性越强）。利用光电器件检测透射光强度，并与已定标的血红蛋白值相比较，即可得出血红蛋白的含量。

3.机械模块：

各类型的血细胞分析仪虽结构各有差异，但均有机械装置（如全自动进样针、分血器、稀释器、混匀器、定量装置等）和真空泵（或注射器），以完成样品的吸取、稀释、传送、混匀以及将样品移入各种参数的检测区。此外，机械系统还发挥清洗管道和排除废液的功能。

4.电子模块：

电路中包含主电源、电压元器件、控温装置、自动真空泵电子控制系统以及仪器的自动监控、故障报警和排除等。

5.软件（发布版本：）

应当根据拟申报产品明确软件发布版本号。

（三）产品工作原理

血细胞分析仪的主要原理包括电阻抗法，比色法、流式激光散射技术三大类。

电阻抗法：血细胞计数的电阻抗原理又被称为库尔特原理。血细胞是电的不良导体，电阻相对较大，但由于细胞很小，若将其置于电解质溶液（稀释液）中，一般不会影响电解液的导通程度。不过，如果构成电路的某一小段电解液截面很小，小到与血细胞直径为一个数量级，那么当有血细胞浮游到此段电解液中时，将使此段的等效电阻明显增大，若能够保证流过电路的电流恒定，则根据欧姆定律，电解液两端的电压将增大，并且产生的电压脉冲信号与血细胞的电阻率成正比。如此，控制溶有血细胞的电解溶液从小截面通过，便可得到一系列脉冲信号，对这些脉冲进行计数，就可以得到血细胞的数量。由于各种血细胞直径不同，其电阻率也就不同，所测得的脉冲幅度也不同，根据这一特点，就可以对各种血细胞进行分类计数。

图1 电阻抗法检测原理图

由于血细胞通过微孔时产生的脉冲讯号非常微弱，不能直接触发计数电路，因此必须通过电子放大电路，将微伏信号放大。通过微孔时的各种微粒均可产生相应脉冲信号，信号电平（脉冲幅度）与微粒大小成正比。因除血细胞外，血中细胞碎片、稀释液中杂质微粒均可产生假信号，使计数结果偏高。所谓甄别就是利用甄别器根据阈值调节器提供的参考电平，将低于参考电平的假信号去掉，以提高细胞计数的准确性。在一定范围内调节参考电平的大小，使计数结果可能符合实际。经过放大和甄别后的细胞脉冲信号波形尚不一致，必须经过整形器作用，修整为形状一致的方波后才能触发电路。血细胞的脉冲信号，经过放大、甄别、整形后，送入计数系统。红细胞通过小孔的一瞬间，计数电路得到一个相应大小的脉冲，脉冲的高度是由细胞体积大小决定的，不同大小的脉冲信号分别储存在仪器内装计算机的不同通道内，计算出相应的体积及细胞数后，统计处理而得红细胞体积分布宽度、红细胞平均体积等有临床诊断价值的数据值。

比色法：血细胞悬液中加入溶血剂后，红细胞溶解并释放出血红蛋白，后者与溶血剂中有关成分结合形成血红蛋白衍生物，进入血红蛋白测试系统。在特定波长（多为530-550nm）下进行光电比色，吸光度值与所含血红蛋白含量成正比，经仪器计算显示出血红蛋白浓度。不同型号血细胞分析仪配套的溶血剂配方不同，形成血红蛋白衍生物也不同，吸收光谱也有差异，但最大吸收峰都接近540nm。因为国际血液学标准化委员会（ICSH）推荐的氰化高铁（HiCN）法的最大吸收峰在540nm，仪器血红蛋白的校正必须以HiCN值为准。

流式激光散射技术：当一定量的血细胞被吸取并经特定的试剂反应后，一定量的测试血样经喷嘴注入充满稀释液的圆锥形流动室中。在稀释液形成的鞘液包裹下，细胞单个排列成行地穿过流动室的中央。当悬浮在鞘液中的血细胞通过激光检测区时，血细胞受到激光束的照射，产生的散射光性质与细胞大小、细胞膜和细胞内部结构的折射率有关。前向散射光（FSC）反映了细胞的大小，侧向散射光（SSC）则反映细胞的内部结构和颗粒物质的复杂程度。光电二极管或光电倍增管接收这些散射光信号并将其转化为电脉冲，根据采集到的这些电脉冲数据，可以得到血细胞大小及细胞内部信息的二维分布图，称为散点图。再结合五种白细胞结合化学染料或荧光核酸染料的差异，由计算机综合分析细胞在不同角度下的散射光强度和染色差异，得到较准确的白细胞分类结果。

图2 流式激光散射技术原理图

（四）注册单元划分的原则和实例

血细胞分析仪的注册单元按照《医疗器械注册管理办法》第七十四条的要求“医疗器械注册或者备案单元原则上以产品的技术原理、结构组成、性能指标和适用范围为划分依据”进行划分。

1.技术原理

不同技术原理的产品应划分为不同的注册单元。如光学法和染色法。

2.适用范围

产品适用范围不同，应划分为不同的注册单元。如二分群血细胞分析仪、三分群血细胞分析仪和五分类血细胞分析仪。

3.自动化程度

产品自动化程度不同，应划分为不同的注册单元。如半自动血细胞分析仪和全自动血细胞分析仪。

（五） 产品适用的相关标准

本类产品根据产品自身特点适用以下相关标准。

表1 相关产品标准

GB/T 191-2008	《包装储运图示标志》
GB 4793.1-2007	《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第1部分：通用要求》
GB 4793.9-2013	《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第9部分:实验室用分析和其他目的自动和半自动设备的特殊要求》
GB/T 14710-2009	《医用电器环境要求及试验方法》
GB/T 18268.1-2010	《测量、控制和实验室用的电气设备 电磁兼容性要求 第一部分：通用要求》
GB/T 18268.26-2010	《测量、控制和实验室用的电设备 电磁兼容性要求 第26部分：特殊要求 体外诊断(IVD)医疗设备》
GB/T 29271.1-2012	《识别卡　集成电路卡编程接口　第1部分：体系结构》
YY/T 0316-2016	《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》
YY/T 1406.1-2016	医疗器械软件第1部分：YY/T 0316应用于医疗器械软件的指南
YY/T 0466.1-2016	《医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分：通用要求》
YY 0648-2008	《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第2-101部分：体外诊断（IVD）医用设备的专用要求》
YY/t 0664-2008	《医疗器械软件 软件生存周期过程》
YY/T 0653-2017	《血液分析仪》

上述标准包括了产品技术要求中经常涉及到的通用标准和方法标准。有的注册申请人还会根据产品的特点引用一些行业外的标准和一些较为特殊的标准。

产品引用标准的审查可以分两步来进行。首先对引用标准的齐全性、适宜性和准确性来进行审查。此时，应注意标准编号、标准名称是否完整规范，年代号是否有效。

其次是对引用标准的采纳情况进行审查。即所引用的标准中适用的条款要求是否在产品技术要求中进行了实质性的条款引用。这种引用通常采用两种方式：文字表述繁多、内容复杂的可以直接引用标准及其条文号；文字比较简单的可以直接引述具体要求。

若有新版的强制性国家标准和行业标准发布实施，产品的性能指标要求应执行最新版本国家标准、行业标准的要求。

（六）产品的适用范围/预期用途、禁忌症

产品具体适用范围应与申报产品功能、临床应用范围一致，并结合（二）中给出的血细胞分析仪产品基本功能及常见模块予以确定。示例：产品适用范围为适用于对血液中有形成分进行定量定性分析，并提供相关信息。

禁忌的情况：

目前尚无研究资料或研究结果表明此产品的禁忌症。

（七）产品的主要风险

血细胞分析仪的风险管理报告应符合YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》和YY T 1406.1《医疗器械软件 第1部分YY/T 0316应用于医疗器械软件的指南的有关要求》（该标准作为YY/T 0316的补充），审查要点包括：

（1）与安全性有关特征的判定可参考YY/T 0316-2016附录C。

（2）危害分析是否全面可参考YY/T 0316-2016附录E、I。

（3）风险控制的方案与实施、综合剩余风险的可接受性评价及生产和生产后监视相关方法可参考YY/T 0316-2016附录F、G、J。

（4）风险可接收准则，降低风险的措施及采取措施后风险的可接受程度，是否有新的风险产生。

该类产品在进行风险分析时至少应考虑表2中所列产品主要危害，注册申请人还应结合产品自身特点确定其他危害。

表2 产品主要危害

危害的分类	危害的形成因素	可能的后果
电能（电击危害）	可触及金属部分、外壳等与带电部分隔离/保护设计缺陷，导致电击危险防护较低，可能对使用者造成电击危害；设备插头的插销从内部电容器接收电荷过高；受潮防护能力不足，造成电击危害；管道漏液、堵塞和设备浸水，导致电击危害。	有可能造成使用者的电击伤害。
电磁能（电磁干扰）	电磁兼容性不符合要求，导致设备自身不能正常工作或干扰其他设备的正常工作。	有可能造成设备活动部件意外运动。
热能危害	电路短路等。	有可能造成使用者因热而烫伤或烧伤。
环境危害	物理：工作或存储环境超范围。 化学：管路漏液。 电磁场：电磁干扰。 产品报废时未按照医疗废弃物处理。	造成环境污染、影响周围电器正常运转。
机械能危害	工作台支撑件强度不足，设备面、角、边粗糙，可能对使用者造成机械损伤；运动部件功能失效，造成机械危害；跌落导致设备、按键等部件损坏。	造成产品不能正常使用。
仪器操作	样品处理程序混乱； 误触操作功能键； 半自动仪器穿刺针使用时外露	造成产品不能正常使用或测试结果不准确；使用者身体伤害
不适当的标记 和操作说明	如产品外部和内部标记不全面、标记不正确或不能够清楚易认，设备标记不正确，标记不能够永久贴牢，缺少必要的警告说明、使用方法、技术参数等。	有可能导致操作者的错误操作。
生物学和化学危险（源）	生物学：检测完成后剩余样本、试剂和废弃物处理不当 化学：使用的清洁剂、消毒剂残留引发的危险（源）。	引起的环境污染、交叉感染。
由不熟练/未经培训的人员使用	该类产品使用比较复杂，操作人员未经过严格培训。	有可能导致无法准确获取数据，对受试者造成间接伤害
操作危害	使用不同厂家的或与分析仪不相匹配的试剂； 产品的检测装置超过寿命或长时间未经校准； 未在制造商规定的使用环境条件下使用产品； 未按产品说明书的规定对申报产品进行保养、未按产品说明书的规定及时更换元器件。	可能引起检测失败、检测结果不准确、仪器寿命降低、仪器工作不正常。
软件危害	专用操作软件不稳定致使数据输出或接收不准确等。 软件设计用户界面项目选择或切换时不方便、检测项目设定与实际插入试剂卡项目不同时无提示信息、试剂卡更换批号时未提示重新录入校准曲线信息。数据交换时医疗器械相关数据未设计授权访问、修改、删除。	造成产品不能正常使用或测试结果不准确；无法保证数据的保密性、完整性和可得性。

（八）产品的研究要求

根据所申报的产品，提供相应的研究资料。

1.产品性能研究

应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，包括功能性、安全性指标（如电气安全与电磁兼容）以及与质量控制相关的其他指标的确定依据，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。对于不适用的标准、标准中不适用的条款及指导原则中的不适用项，需要给出不适用的合理理由。

2.产品有效期和包装研究

有效期研究参见《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》（国家药品监督管理局通告2019年第23号）的相关要求。

包装及包装完整性：在宣称的有效期内以及运输储存条件下，保持包装完整性的依据。

3.软件研究

应参照《医疗器械软件注册技术审查指导原则》的相关要求。含有软件的产品，应提供一份单独的医疗器械软件描述文档，内容包括基本信息、实现过程和核心算法，详尽程度取决于软件的安全性级别和复杂程度。同时，应出具关于软件版本命名规则的声明，并明确软件完整版本的全部字段及字段含义，确定软件的完整版本和软件发布版本。

4.网络安全要求（适用时）

产品涉及医疗器械网络安全是指具有网络连接功能以进行电子数据交换或远程控制（其中网络包括无线、有线网络，电子数据交换包括单向、双向数据传输，远程控制包括实时、非实时控制），或者采用存储媒介以进行电子数据交换（其中存储媒介包括但不限于光盘、移动硬盘和U盘）。

应参照《医疗器械网络安全注册技术审查指导原则》的相关要求，提供一份单独的网络安全描述文档。

5.其他资料

证明产品安全性、有效性的其他研究资料。

（九）产品技术要求应包括的主要性能指标

产品性能指标的审查是产品技术要求审查中最重要的环节之一。

1.性能指标、检验方法的内容可参考YY/T 0653-2017《血细胞分析仪》设置，如申报产品除YY/T 0653-2017《血细胞分析仪》提及功能外还具有其他试验功能，还应对每一试验功能提出相应的性能指标和检验方法。

因上述标准为推荐性标准，注册申请人如不采用上述标准应在研究资料中说明理由，但不应低于产品适用的强制性国家标准/行业标准。注册申请人应结合产品自身功能、工作原理特点、技术水平予以考虑适用的标准。产品技术要求中性能指标项目的具体要求应与性能研究资料保持一致，并具有确定的研究资料依据。

2.安全要求

符合GB 4793.1-2007、GB 4793.9-2013、YY 0648-2008、中适用条款的要求。

3.环境要求

符合GB/T 14710-2009中适用条款的要求。

4.电磁兼容要求

符合GB/T 18268.1-2010、GB/T 18268.26-2010中适用条款的要求。

5.软件功能要求

应参照《医疗器械软件注册技术审查指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第50号）的相关要求。

6.网络安全（如适用）

网络安全应参照《医疗器械网络安全注册技术审查指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第13号）的相关要求。

（十）同一注册单元内注册检验代表产品确定原则和实例

同一注册单元中典型产品的确定原则：

1.典型产品应是同一注册单元内能够代表本单元内其他产品安全性和有效性的产品。

2.建议考虑功能最齐全、结构最复杂、风险最高的产品。

3.注册单元内各种产品的主要结构及组成、性能指标不能被某一产品全部涵盖时，则应选择涵盖结构及组成、性能指标最多的产品作为典型产品，同时还应考虑其他产品中未被典型产品所涵盖的性能指标，并应对差异部分及由差异部分引起的其他相关安全性和有效性变化的部分进行注册补充检测。

如配套使用计算机为专用系统，具有专门的图像或运算系统，则可与仪器一同注册，产品整体应适用于GB9706.1-2007和YY0505-2012标准。

（十一）产品的生产制造相关要求

1.生产工艺过程及过程控制点

应明确产品生产工艺过程，可采用流程图的形式。工艺流程图中应明确关键工序、特殊过程（如有）。关键工序和特殊过程因生产企业不同可能会存在差异。应说明生产工艺过程质量控制点，包括关键工序和特殊过程（如有）的控制方法。

2.研制、生产场地情况概述

应结合场地平面图详细介绍研发、生产、检验、仓库场地情况。有多个研制、生产场地，应介绍每个研制、生产场地的实际情况。生产场地应与生产规模相适应。生产场地的区域划分应与生产工艺流程相符。

（十二）产品的临床评价细化要求

该产品的临床评价应符合《医疗器械注册管理办法》和《医疗器械临床评价技术指导原则》（以下简称《原则》）的要求。

根据《国家药品监督管理局关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（以下简称《目录》），该产品列入免于进行临床试验的医疗器械目录中。所以根据《原则》的要求，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。具体需提交的临床评价资料要求如下：

1.提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料；

2.提交申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明和相应支持性资料。

提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。若无法证明申报产品与《目录》产品具有等同性，则应按照《原则》其他要求开展相应临床评价工作。

（十三）产品的不良事件历史记录

申请人在风险分析时应关注同品种医疗器械产品的不良事件历史记录。应详细阐述不良事件发生的情况，并根据不良事件的情形分类，分析不良事件发生的原因、不良事件可能的风险与危害。

（十四）产品说明书和标签要求

分析仪产品的说明书和标签应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）和《体外诊断医疗器械 制造商提供的信息（标示）第3部分：专业用体外诊断仪器》和YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分通用要求》中的相关要求。

说明书应包括以下内容：

1.产品名称、型号、规格；

2.注册人的名称、住所、联系方式及售后服务单位，进口医疗器械还应当载明代理人的名称、住所及联系方式；

3.生产企业的名称、住所、生产地址、联系方式及生产许可证编号，委托生产的还应当标注受托企业的名称、住所、生产地址、生产许可证编号；

4.医疗器械注册证编号；

5.产品技术要求的编号；

6.产品性能、主要结构组成或者成分、适用范围；

7.禁忌症、注意事项、警示以及提示的内容；

8.安装和使用说明或者图示；

9.产品维护、保养、消毒方法，特殊储存、运输条件、方法；

10.生产日期，使用期限或者失效日期；

11.配件清单，包括配件、附属品、损耗品更换周期以及更换方法的说明等；

12.医疗器械标签所用的图形、符号、缩写等内容的解释；

13.说明书的编制或者修订日期；

14.其他应当标注的内容。

15.有关注意事项、警示以及提示性内容主要包括：

(1)产品使用的对象；

(2)潜在的安全危害及使用限制；

(3)产品在正确使用过程中出现意外时，对操作者、使用者的保护措施以及应当采取的应急和纠正措施；

(4)必要的监测、评估、控制手段；

(5)产品需要同其他医疗器械一起安装或者联合使用时，应当注明联合使用器械的要求、使用方法、注意事项；

(6)在使用过程中，与其他产品可能产生的相互干扰及其可能出现的危害；

(7)产品使用中可能带来的不良事件；

(8)医疗器械废弃处理时应当注意的事项，产品使用后需要处理的，应当注明相应的处理方法；

(9)根据产品特性，应当提示操作者、使用者注意的其他事项。

血细胞分析仪的标签样稿应当符合《医疗器械说明书和标签管理规定》的要求，其内容应当至少包括《医疗器械说明书和标签管理规定》第十三条规定的所有适用内容。医疗器械标签因位置或者大小受限而无法全部标明上述内容的，至少应当标注产品名称、型号、规格、生产日期和使用期限或者失效日期，并在标签中明确“其他内容详见说明书”。

三、审查关注点

审查中需重点关注以下几个方面：

（一）产品注册单元划分是否符合本指导原则界定的血细胞分析仪范畴及《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求，产品命名是否符合《医疗器械通用名称命名规则》要求。

（二）产品性能指标是否引用了本指导原则规定的执行标准。

（三）产品注册检验时，同一注册单元中电气安全和性能检测典型型号的选取是否具有代表性，电磁兼容检测是否涵盖所有申报型号规格。

（四）产品的临床评价资料是否符合要求。

（五）说明书内容是否符合《医疗器械说明书和标签管理规定》及本指导原则的要求。