1. 溶解：是指一种或一种以上物质（溶质）以分子或离子状态分散在另一种物质（溶剂）中形成均匀分散体系的过程；

 

2. 溶液：是指由溶解过程所形成的分散体系；

 

3. 相互作用力：范德华力、氢键力和偶极力；一般来说，偶极力>氢键力>范德华力；

 

4. 溶解度（solubility）：指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂中达到饱和时溶解药物的最大量；

 

5. 特性溶解度（intrinsic solubility）：是指不含任何杂质的化合物，在溶剂中不发生解离、缔合，不与溶剂中的其他物质发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度；

 

6. 平衡溶解度（equilibrium solubility）：是指在测定药物溶解度时不排除溶剂、其他成分影响，此时测得的溶解度称为平衡溶解度或表观溶解度；

 

7. 溶出度（dissolution）：系指在规定的溶剂中，药物从片剂、胶囊等固体制剂中溶出的速度和程度。

 

详细介绍 

 

 一.溶解度的测定

 

1.《中国药典》2015版规定

 

称取（或量取）供试品置于25℃一定容量溶剂中，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，若看不到溶质颗粒或液滴，视为完全溶解。以此判断药物的溶解度

 

2. 特性溶解度的测定

 

❖ 依据相容原理图确定

❖ 以药物浓度为纵坐标，以药物质量/溶剂体积的比值为横坐标，直线外推值比例为零，此时得到的即为特性溶解度；

 

3.平衡溶解度的测定

 

❖ 可查询相关资料或法规得到，或用法规规定方法进行测定；

4.平衡溶解度的测定

 

❖ 温度：兼顾贮存和使用情况（4~5℃，25℃，37℃）；

 

❖ pH值：往往需要测定不同pH值时的溶解度，为溶出介质的选择提供参考；

 

❖ 恒温搅拌和达到平衡的时间

 

二.影响溶解度的因素

 

1. 药物极性

 

❖ 药物的溶解度是药物与溶剂相互作用的结果；

 

❖ 若药物与溶剂形成分子间氢键，在极性溶剂中溶解度大，但在非极性溶剂中溶解度小；

 

❖ 若药物与溶剂形成分子内氢键，在极性溶剂中溶解度小，但在非极性溶剂中溶解度增大；

 

❖ （针对药物结构）形成可溶性盐或在分子中引入亲水基团——增加水中溶解度；

 

2.  pH值和同离子效应

 

❖ 大多数药物为弱酸或弱碱，其溶解度与pH有关；pH值不仅能影响药物的溶解度，还对药物的有效性、安全性和稳定性有影响，所以在进行pH调节时应综合考虑各方面的因素；

 

❖ 由于胃肠道较为复杂的pH梯度变化，因此，在胃肠道生理pH范围的溶解度差的药物，往往生物利用度低；

 

❖ 此外，一般在难溶性盐类饱和溶液中，加入相同离子化合物时，会降低其溶解度；例如：有些盐酸盐类药物+生理盐水（0.9%氯化钠）配伍时，溶解度会降低；

 

3. 温度

 

❖ 取决于溶解过程是吸热过程还是放热过程；

 

❖ 若为吸热过程，则溶解度随温度升高而增大；

 

❖ 若为放热过程则相反，升高温度，溶解度反而减小；

 

❖ 若溶解过程既不吸热也不放热，则溶解度不受温度的影响；如氯化钠的溶解；

 

4. 溶剂化作用和水合作用

 

❖ 药物离子的水合作用与离子性质有关；通常情况下，阳离子与水之间的相互作用力更强；

 

❖ 离子大小和离子表面积是水分子极化的决定因素；

 

5. 药物的晶型——多晶型(polymorphism)

 

❖ 多晶型：是同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象；

 

❖ 不同晶型具有不同的理化特性，对药物的溶解度和体内生物学行为影响很大；

 

通常，稳定型：熔点高、溶解度小；

 

亚稳定型或无定形：熔点低、溶解度大；

 

❖ 此外，多晶型药物还应特别注意晶型转化问题；

 

❖ 近年研究显示，药物共晶可以显著增加药物溶解度，如卡马西平共晶，其溶解度提高近百倍；

 

6. 粒子大小

 

❖ 对于水溶性药物和粒径大于2μm的难溶性药物，粒径大小对药物溶解度的影响不大；

 

❖ 对于难溶性药物，粒径小于100nm时，药物的溶解度与粒径大小有关；并且随着粒径的减小，溶解度增大；

 

❖ 目前常用的微粉化技术如气流粉碎，仅能达到微米级别，故对药物溶解度的影响不大；

 

7. 粒子的其他性质

 

三.增加溶解度的方法

 

1. 增溶（solubilization）

 

❖ 增溶剂：具有增溶作用的表面活性剂；（胶束增溶）

 

❖ 影响增溶的因素：

 

增溶剂种类：如极性药物，非离子表面活性剂的HLB值越大，增溶效果越好；HLB 15~18；

 

药物的性质：一般，药物分子量越大，增溶量越少；

 

加入顺序：一般药物先与增溶剂混合后再加入溶剂；

1→亲水性药物；2~4→两亲性药物；5→疏水性药物

 

2. 助溶（hydrotropy）

 

❖ 助溶剂：难溶性药物与加入的第3种物质在溶剂中形成可溶性分子间配伍物、复盐或缔合物等以达到增加溶解度的目的，第3种物质即为助溶剂；

 

❖  助溶剂的分类：

 

有机酸及其钠盐：如苯甲酸钠、水杨酸等——咖啡因、核黄素等；

 

酰胺化合物：乌拉坦、尿素、烟酰胺等——盐酸奎宁等；

 

无机盐：如碘化钾——碘。

 

3. 潜溶（cosolvency）

 

❖ 潜溶剂（cosolvent）：显著增加药物溶解度的复合溶剂；

 

❖ 如水+极性溶剂（如乙醇、丙二醇、甘油、PEG等）（乙醇，肌注：浓度宜尽量低，减小刺激；丙二醇，口服：有辛辣不适感）；

 

❖ 注意：潜溶并不是所有的比例都能显著的增加药物的溶解度，这种混合溶剂需要在特定的比例，特定的范围之内才能达到最佳的增溶效果；

 

❖ 影响因素：

 

混合溶剂中各溶剂的不利：最佳比例需实验确定，应注意混合及滴注过程中可能由于溶剂比例的变化，而导致溶解度变化，产生沉淀或其他不良反应；同时，滴注速度宜缓慢；

 

混合溶剂种类：水性注射剂，多选丙二醇、甘油、PEG，如苯巴比妥：35%苯二醇或乙醇，如尼莫地平注射液，50%乙醇。

 

4.制成盐类

 

❖ 如难溶性弱酸、弱碱——成盐

 

❖ 弱酸类：如苯巴比妥类、磺胺类——氢氧化钠、碳酸氢钠等碱成盐；

 

❖ 弱碱类：普鲁卡因、可卡因等——盐酸、磷酸、枸橼酸等酸成盐；

 

❖ 注意问题：除了影响溶解度，还可能引起稳定性、刺激性等方面的变化；如乙酰水杨酸钙要比乙酰水杨酸钠更稳定；奎尼丁盐酸盐刺激性小于奎尼丁葡萄糖酸盐；

 

5.药物共晶

 

❖ 药物共晶：药物活性分子与共晶试剂通过分子间作用力（如氢键）形成的新晶型。——不破坏药物共价结构；

 

❖ 例如：

 

卡马西平——烟酰胺：化学稳定性提高；

 

呋塞米——腺嘌呤：10%乙醇溶液中的溶解度提高6~11倍；

 

美洛昔康——阿司匹林：溶解度提高40几倍；

 

6. 其他方法

 

❖ 微粉化技术：促进溶出，但对药物溶解度影响不大；

 

❖ 包合技术：改善水溶性；

 

❖ 固体分散技术：提高分散度，增加溶解度；

 

7. 补充

 

❖ 值得注意的是，在增加药物溶解度的同事，要兼顾考虑药物的稳定性、疗效和安全性。

 

四.溶出速度

 

1. 溶出度（dissolution）

 

❖ 系指在规定的溶剂中，药物从片剂、胶囊等固体制剂中溶出的速度和程度；

 

2. 溶出过程

 

❖ 溶质分子从固体表面溶解，形成饱和层；

 

❖ 经过扩散层，进入溶液内。

 

3.Noyes-Whitney方程

 

❖ dC/dt=kS(Cs-C)；

 

式中，k：溶出速率常数；S：药物颗粒表面积；Cs：药物溶解度；

 

当Cs≫C时，公式简化为：dC/dt=kSCs；

 

漏槽条件（sink condition）：即药物溶出后立即移除，或溶出介质的量很大，溶液中的药物浓度很低；

 

五.影响药物溶出速度的因素

 

1. 固体的粒径与表面积

 

崩解、粒径

 

2. 药物的溶出速率常数

 

搅拌、温度、黏度

 

❖ 扩散系数——受介质黏度和药物分子大小的影响；

 

❖ 扩散层厚度——搅拌；

 

3. 药物的溶解度

 

温度、晶型、制剂工艺

 

4. 剂型因素

 

处方、工艺