ISO/TC 194自1989年成立以来，相继制定了ISO 0993《医疗器械生物学评价》标准。该标准广泛适用于人体直接或间接接触的医疗器械的生物学评价。

 

ISO 10993-1《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》是在欧洲、美国、日本等一些发达国家的标准的基础上运用风险分析发展而成的，体现了生物学家们在医疗器械评价领域中的新思维和新观念，受到世界各国的普遍认可。它是该标准中最为重要的纲领性部分，对于指导开展医疗器械生物学评价具有重要的指导意义。其作用不仅是用来指导生产方如何对医疗器械进行生物学评价，而且也为医疗器械生物安全性提供了管理指南。本文主要以GB/T 16886.1-2011的内容为基础，重点介绍该新标准在实施中应注意的问题，以期帮助使用者更好的理解该标准，并在结合我国具体国情的基础上，为我国开展医疗器械生物学评价提供指南。

 

一 标准内容简介

GB/T 16886.1-2011把医疗器械分为与人体直接/间接接触和与人体不直接/间接接触两类，其内容不涉及人体不直接/间接接触的材料和器械，也不涉及由于机械故障引起的生物学危害。在器械的总体设计中，除了生物性能以外，还应考虑其他一些重要的材料特性。该标准对下列方面给出指南：医疗器械风险管理框架内知道医疗器械生物学评价的基本原则；按器械与人体接触性质和时间的一般分类；所有来源的相关数据的评价；建立的再风险分析基础之上的可用数据中缺陷的识别；医疗器械生物学安全分析所需其他数据组的识别；医疗器械生物学安全性的评定。

 

二 医疗器械生物学评价的基本原则

（一）医疗器械生物学评价应遵循的原则

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（1）材料或器械的选择与评价应遵循一定的评价程序；

（2）在设计阶段就对材料的选择和试验程序进行判断并形成文件；

（3）专家评价的原则：生物学评价应由经过培训并在医疗器械生物学评价方面具有长期实践经验的专业人员进行策划、实施并形成文件。

 

（二）选择器械材料时要注意考虑的因素

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在医疗器械的设计过程中，设计者要首先考虑选择何种材料。在确定所选用的材料之前，应收集有关材料的信息，权衡各种材料的优缺点。为保证最终产品在人体上使用的安全性，评价程序应包括对所选材料的生物学评价。选择器械材料时，为满足器械的各种性能要求，就要考虑一下诸多因素：

（1）化学性能

（2）毒理学性能；

（3）物理学性能；

（4）电学性能；

（5）形态学性能；

（6）力学性能；

（7）其他性能。

在考虑一种材料与组织的相互作用时，不能绝然脱离开器械的总体设计。在于组织作用方面最好的材料未必一定能使器械有最好的性能。材料与组织间的作用仅是材料的一个特性。

注：一旦选定了材料，还要注意，器械的大小也会影响人体的危害程度。这也是生物学评价要考虑的方面，然而，迄今的标准都没有涉及这方面的内容。

 

（三）最终产品生物学评价应考虑的因素

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产品设计完成后，还要考虑最终产品的生物安全性。除材料外还有其他因素影响最终产品的生物安全性，这些因素至少应包括：

（1）制造所用材料；

（2）预期的添加剂、工艺污染物和残留物（环氧乙烷残留见GB/T16886.7）；

（3）可溶出物质；

（4）解产物；

（5）他组件及其在最终产品中的相互作用；

（6）终产品的性能与特点；

（7）终产品的物理特性，包括但不限于多孔性、颗粒大小、形状和表面形态。

应在进行任何学试验之前鉴别材料化学成分并考虑其化学表征，化学表征不属于生物学试验的项目，却是医疗器械生物学评价体系的重要组成部分。化学表征的结果，可能避免不必要的生物学试验。同时，宜考虑器械的物理作用对生物相容性的影响。

 

（四）生物学评价试验应考虑的因素

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1 器械作用类型

医疗器械最终产品潜在危害范围很广，对人体危害程度取决于对人体的作用类型，器械对人体的作用包括短期作用（如急性毒性、皮肤、眼或结膜刺激、致敏、溶血、血栓形成）和长期或特异性毒性作用。

2 器械分类

为了简化试验选择，需根据器械与人体的接触性质、程度、时间、频次，对器械进行分类。不同接触类型的器械应用于人体时，对人体安全的影响是不同的，该标准是根据产品的接触类型来选择生物学试验项目。

 

（五）确定生物学危害项目

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确定器械类别以后，便可根据其分类按GB/T 16886.1-2011中的规定选择评价试验项目。

 

（六）生物学试验的要求

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一旦确定了器械需要进行的生物学试验，就应在负荷GLP或GB/T 27025/ISO/IEC 17025要求的专业实验室中进行生物学试验。为减少不必要的重复，节省动物资源，试验用哪个遵循以下三个原则：

（1）在进行体内试验前，应尽可能地先进行体外筛选试验。

（2）按要求充分并合理地利用试验动物资源，优化试验方案，降低试验成本。

（3）对已有数据和试验结果的汇总和综合分析。

 

（七）生物学性能的重新评价

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器械的生物学评价不是只在器械研发阶段才进行。医疗器械材料来源、生产过程和用途等发生改变时，都可能影响产品的生物安全性。另外，即使时生物学评价表面其生物安全性良好的产品，也未必能保证产品最终临床使用或长期使用的安全性。因此产品在投放市场后，在下列情况下还需要考虑重新进行生物学评价：

（1）制造产品所用材料来源或技术条件改变时；

（2）产品配方、工艺、初级包装或灭菌改变时；

（3）存储期内最终产品中的任何变化；

（4）产品用途改变时；

（5）有迹表明产品用于retina产生副作用时。

需注意的是，重新评价是，应当尽量利用临床评价信息、临床研究信息以及临床不良事件来进行。

注：我国已出台关于医疗器械生物学性能重新评价的文件。

 

三 医疗器械生物学评价分类

GB/T 16886.1-2001中对医疗器械分类，是出于医疗器械生物评价的考虑，与我国医疗器械管理分类有所不同。如无特殊说明，适用于所有生物学评价的标准。

一般来说，对同一种材料而言，接触体表比植入体内、短期接触比持久接触对人体的危害要小。由此可见，各种医疗器械由于与人体接触的途径和时间的不同，对其生物安全性要求也就不同。因此，标准要求在选择生物学评价试验项目之前，应首先按器械接触途径和接触时间对器械进行分类，然后根据分类，选择平试验项目。GB/T 16886.1-2011中简述了各种试验的试验总则及各试验评价的基本内容，具体试验分别由GB/T 16886/ISO 10993其他部分的标准规定。

 

（一）总则

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在考虑进行试验之前，需对现有的适用信息进行分析，并与器械生物安全分析安全性分析所需的数据组进行比较，以识别风险评定完整数据组需要补充的其他数据或试验。

 

GB/T 16886.2适用于任何体内试验。在下列情况下，不应进行体内试验。

（1）可从先前所进行过的相关研究中得出结果；

（2）现有的临床前和临床数据满足生物学评价要求时，再进行动物试验就是不道德的。在分析一种材料以前的应用于本次生物学评价的相关性时，宜考虑其历史数据的置信水平。

 

ISO 10993-18：:2005中给出判定毒理学试验还应注意以下方面:

（1）试验应在无菌的最终产品上，或取自最终产品上有代表性的样品上、或与最终产品同样方式加工的材料上进行；

（2）选择试验过程应考虑

1）器械在正常使用时，与人体作用或接触的性质、程度、时间、频次和条件；

2）最终产品配方中化学制剂毒理学活性；

3）最终产品配方中化学制剂毒理学活性；

4）如排除了可溶出化学物的存在，或化学成分已按GB/T 16886.17进行安全使用的评价，并按YY/T 0316进行了风险评定，得知具有可接受的毒性，可能就不需要再进行某些试验。

5）器械表面积与患者身材大小的关系；

6）已有的文献、非临床试验和经验方面的信息；

7）考虑试验的灵敏性及其与有关生物学评价数据组的特异性；

8）本标准的主要目的是保护人类，其次是确保动物的福利并使动物的数量为最小。

（3）如果是制备器械的浸提液，所用溶剂及浸提条件宜在最终产品的性质和使用以及试验方法的预测性相适应。

（4）适宜时，宜使用阳性对照和阴性对照；

（5）试验结果不能保证器械无潜在的生物学危害，器械在临床使用期间还应进行生物学调差，认真观察器械对人体所产生的副反应或不良事件。

 

（二）基本评价试验

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基本评价试验时指一般情况下应予考虑的基本生物学反应试验。包括：

1.细胞毒性试验

该试验采用细胞培养技术，测定由器械、材料和其浸提液造成的细胞溶解，以及对细胞生产的抑制和其他影响。

该试验属体外试验，能在短期内检出供试品对细胞新陈代谢功能的影响，对毒性物质具有较高的敏感性。从而能快速筛选材料。因此为生物学试验中首选试验项目。

2.皮肤致敏试验

该试验采用一种适宜的动物模型测定器械、材料和其浸提液潜在的接触致敏性。该试验较为实用，因为即使是少量的可溶出物的使用或接触也可能引起变应性或致敏性反应。该试验属体内试验，方法学相比较成熟，灵敏性较高，因此各类医疗器械必须评价的项目之一。但试验复杂，耗用动物较少，条件要求高，用时长。因此，尽管该试验适用范围广，仍应慎重选用。局部淋巴结试验时一种对动物保护方面有所改善的致敏试验方法。与豚鼠致敏试验相比，局部淋巴结试验具有试验周期短，重点更为客观，所用试验材料较少和免除注册弗氏佐剂等优点。

3.刺激试验

该试验采用一种适宜的动物模型，在皮肤、眼、黏膜等部位上测定器械、材料和其浸提液潜在的刺激作用。要测定器械，材料及其潜在可溶物的刺激作用，试验的进行应与使用或接触的途径和持续时间相适应。

4.皮内反应试验

该试验采用动物模型测定器械或材料的可溶出物经皮的非特异性急性毒性作用。

5.急性全身毒性试验

该试验将器械、材料或其浸提液在24h一次或多次作用于一种动物模型，测定其潜在的危害作用。该试验适用于器械中毒性可溶出物和降解产物吸收的情况。急性全身毒性试验是根据器械的使用特性，将器械浸提液或材料挥发物在1d内以静脉注射，口服，腹腔注射或吸入，皮肤接触等途径作用于试验动物体内，通过观察动物全身反应来评价器械所释放的毒性物质的体内试验。该试验具有试验简单、成本低、用时短等特点、主要适用于短期、长期外部接入和植入器械。全身毒性试验还包括热原试验，检测器械或材料浸提液的材料行致热反应，只做该项试验尚不能区分热原反应是因材料本身还是因内毒素污染所致。因此，若要评价器械材料是否释放制热性物质时，应设法爱出细菌内毒素的影响。

6.亚慢性毒性试验

该试验在大于24h但不超过试验动物寿命的10%的十几件内，测定器械、材料和其浸提液一次或多次作用或接触对试验动物的影响。有慢性毒性数据的材料可免做这类试验，免试理由应在最终报告中说明。试验应与器械实际接触途径和作用时间相适应。该试验相对于急性全身毒性试验具有用时长，动物要求高，成本高，评价困难等特点，只有对持久接触的器械才考虑做该项试验。为减少试验动物数量，国际标准建议，可将亚慢性全身毒性试验方案扩展为包括植入试验方案，来评价亚急性，亚慢性全身和局部作用。

7.遗传毒性试验

该试验采用哺乳动物或非哺乳动物的细胞培养或其他技术，测定由器械、材料和其浸提液引起的基因突变、染色体结构和数量的改变，以及DNA或基因的其他毒性。当器械是用已知无遗传毒性材料制造，或用适宜的分析方法能够鉴定浸提液的全部主要成分五遗传毒性，就不必进行遗传毒性试验。需要用试验爱评价医疗器械的遗传毒性时，应首先进行一系列的体外试验。试验应尽量从对DNA的影响，基因突变，染色体畸变三种水平反应出对遗传毒性的影响。如体外试验中出现阳性结果，还应进行体外致突变试验评价。

8 植入试验

该试验时用外科手术和介入法，将材料或最终产品的样品植入或放入预定植入部位或组织内，在肉眼观察和显微镜检查下，评价样品对活体组织的局部毒性作用。试验应与接触途径和作用时间相适应。GB/T 16886.6中建议，如果还需评价全身作用，为减少试验动物数量，植入试验方案可以扩展到包括全身毒性试验，亚慢性毒性试验和慢性毒性试验。

9 血液相容性试验

该试验用于评价血液接触器械、材料或一个相应的模型、系统对血液或血液分析成分的作用。特殊的血液相容性试验，还可涉及成模拟临床运用是器械或材料的形状，接触方式和血流动态。

 

（三）考虑的评价试验

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这些评价试验具有以下特点：

（1）试验不具有普遍性，如生殖或发育毒性，生物降解；

（2）试验复杂，周期长，费用高；

（3）试验方法不成熟，还处于发展阶段。

选择做这些试验时宜在风险评定的基础上根据具体接触性质和接触周期慎重考虑，考虑的评价试验有：

1.慢性毒性试验

该试验是在不少于试验动物寿命10%的时间内，一次或多次将器械，材料和其浸提液作用于试验动物，测定其对动物的影响。试验应与接触途径和作用时间相适应。

为减少试验动物数量，可将慢性全身毒性实验方案扩展为包括试验方案，来评价慢性全省和局部作用。

2.致癌性试验

该试验是在试验动物的寿命期内，一次或多次将器械，材料和其浸提液作用于试验动物，测定潜在的致肿瘤试验，试验应与接触途径和作用时间相适应。

3.生殖与发育毒性试验

该试验用于评价器械，材料和其浸提液对生殖功能，胚胎发育，以及对胎儿和婴儿早期发育的潜在影响。试验应考虑器械的应用位置。

4.生物降解试验

在下列情况下应考虑生物降解是检验：

1）器械设计成生物可降解的；

2）器械预期植入30d以上；

3）材料系统被公认为人体接触期间可能会释放毒性物质。

5.毒代动力学研究

该试验用于评价某种已知具有毒性或其毒性是位置的化学物的吸收、分布、代谢和排泄。

在下列情况下应考虑毒代动力学研究：

1）器械被设计成生物可吸收性的；

2）器械是持久接触的植入物，并抑制或可能是生物可降解的或会发生腐蚀，和可沥滤物有器械向外迁移；

3）在临床使用中可能或已知有实际数量的潜在毒性或反应性降解产物和可滤物从器械上释放到体外。

6.免疫毒理学试验

根据制造材料的化学性质和提示免疫毒理学作用的原始数据，或如果任何化学物的潜在免疫原性是未知的情况下应考虑免疫毒性试验。