一、概述
肠溶制剂系指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH 6.8 磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂[1]。目前肠溶制剂类产品主要集中在质子泵抑制剂类（如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑等），其他领域包括心血管疾病一线治疗药物阿司匹林肠溶片、新型抗真菌药物泊沙康唑肠溶片以及抑郁市场主力产品度洛西汀肠溶胶囊等。
将药物做成肠溶制剂的目的主要有以下几个方面：①避免药物受到胃内酶类或胃酸的破坏，如拉唑类肠溶制剂；②避免药物对胃黏膜产生强烈刺激，引起恶心、呕吐等不良反应，如阿司匹林肠溶制剂；③将药物传递至肠部局部部位发挥作用；④提供延迟释放作用；⑤将主要由小肠吸收的药物尽可能以最高浓度传递至该部位。
复杂肠溶制剂在其处方工艺、质量控制等方面有一定的特殊性，本文主要结合拉唑类肠溶仿制制剂的申报经验，总结汇总了肠溶类仿制制剂开发中质量研究的关注点，以期为该类仿制药物的研发和注册申报提供一定参考。本文内容仅代表个人观点，如有不对之处，欢迎批评指正。
二、质量研究关注点
肠溶制剂的质量标准及质量研究有其特殊之处，需关注以下内容：
①质量标准：肠溶制剂除常规的形状、鉴别、有关物质及含量等考察项外，其特殊之处在于溶出度考察项，一般是先在酸性条件下1~2小时，然后转移到pH6.8或其它偏碱性的缓冲液介质中进行溶出度考察。
②剂量倾泻研究：肠溶制剂为调试制剂，需按照现行的技术指导原则开展剂量倾泻研究，以证明自制制剂无剂量倾泻风险，或剂量倾泻程度低于参比制剂，如自制制剂倾泻程度高于参比制剂，应评估是否需要通过生物等效性试验证明与参比制剂的一致性。
一般情况下，调试制剂的剂量倾泻试验参照中国发布的指南开展即可，但也有个别情况存在例外，如右兰索拉唑肠溶口崩片。该产品的个药指南中除了要求在0.1N HCl介质中的剂量倾泻研究，同时还要求缓冲液介质中的剂量倾泻研究，即将完成酸介质中剂量倾泻研究的供试品转移到加入相同浓度乙醇的pH 7.2的缓冲液介质中继续考察剂量倾泻情况。关于剂量倾泻试验需要具体品种具体分析。
③溶出曲线相似性研究：溶出条件需参照《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究的问答》的通告（2022年第39号）进行选择。由于部分肠溶制剂的溶出差异较大，批内批间均一性较差，药物溶出量的相对标准偏差可能不符合非模型依赖的相似因子法（f2）的要求，可能需要选用多种溶出相似性评价方法进行相互佐证。
以上是对溶出曲线的一般要求，当申报复杂产品时仍要具体问题具体分析，比如右兰索拉唑肠溶胶囊。该产品已在美国上市（商品名：Dexilant），该好囊中装填有两种不同释药行为的微丸，使其能有效地在全天控制胃酸的分泌，减轻不良反应。FDA个药指南中涉及到该产品的大小规格BE豁免时对溶出曲线提出了更高的要求，需要提供多种溶出介质中的溶出相似性研究资料，具体溶出条件要求汇总如下表所示：
对右兰索拉唑肠溶胶囊的溶出曲线提出这么高的要求是因为该产品体现出双相释放机制，该产品中灌装了两种类型的肠溶微丸，其中一种微丸在小肠的近端（pH约5.5）释放，另一种微丸在肠道的远端（pH约6.75）释放，为达到较好的血药浓度，这两种类型的微丸需保持在一个合适的比例。为验证这种双相释放机制，故对溶出曲线相似性提出了较多要求。
④肠内管给药的体外试验研究：经肠内管给药，即通过肠内营养管（诸如鼻胃管、鼻十二指肠管、胃造口术管等）将药物直接输入胃肠道，这种剂型对无法吞咽口服剂型的患者十分重要。美国FDA已有相关指南供业界参考，如《Oral Drug Products Administered Via Enteral Feeding Tube: In Vitro Testing and Labeling Recommendations》、《Use of Liquids and/or Soft Foods as Vehicles for Drug Administration：General Considerations for Selection and in vitro Methods for Product Quality Assessments Guidance for Industry》。
近几年，有些含有微丸或混悬颗粒的肠溶制剂说明书中增加了鼻胃管给药方式，对于不能吞咽的患者，可将药品溶于说明书规定的分散介质中，然后通过鼻管或胃管给药。如艾司奥美拉唑镁肠溶干混悬剂。为保证仿制制剂与参比制剂通过鼻胃管给药的质量和疗效一致，需根据风险评估提供详细的体外对比研究资料。包括回收率、沉降量和再分散性、粒度分布以及耐酸性试验等。
三、小结
采用复杂工艺制备的拉唑类肠溶制剂，其研究难度相对较大，但市场上该类产品相对较少，竞争压力也相对偏小，企业可尝试开发此类仿制制剂。仿制制剂开发时需进行充分调研，在对参比制剂深入研究的基础上进行处方工艺开发，并结合肠溶制剂特点增加针对性的研究和控制。
本文主要以拉唑类肠溶制剂为切入点，对拉唑类肠溶制剂质量研究的关注点进行探讨，以期对该类仿制药物的研发和注册申报提供一定参考。
四、参考文献
1、国家药品监督管理局药品审评中心．《化学仿制药口服调试制剂乙醇剂量倾泻试验药学研究技术指导原则》[S].2022.
2、国家药品监督管理局药品审评中心．《《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》溶出曲线研究的问答》[S].2022.
3、右兰索拉唑肠溶胶囊的FDA审评报告. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2009/022287s000_ChemR.pdf
4、FDA：Oral Drug Products Administered Via Enteral Feeding Tube: In Vitro Testing and Labeling Recommendations. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/oral-drug-products-administered-enteral-feeding-tube-in-vitro-testing-and-labeling-recommendations
5、Use of Liquids and/or Soft Foods as Vehicles for Drug Administration：General Considerations for Selection and in vitro Methods for Product Quality Assessments Guidance for Industry. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/use-liquids-andor-soft-foods-vehicles-drug-administration-general-considerations-selection-and-vitro
6、FDA右兰索拉唑肠溶胶囊个药指南. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/Dexlansoprazole_oral%20DR%20capsule_NDA%20022287_RV11-17.pdf
7、Miwa K，Mitani M，Tsukamoto T，et al. Metabolic fate of AG-1749，a new proton pump inhibitor，in rats，mice，and dogs[J]. Jpn Pharm Ther.1990，18:3413-3435.
8、FDA右兰索拉唑肠溶口崩片个药指南. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/Dexlansoprazole_orally%20disintegrating%20DR%20tablet_NDA%20208056_RV11-17.pdf
