2022年10月21日，FDA发布了《临床试验多终点指南》（Multiple Endpoints in Clinical Trials Guidance for Industry）（注：2017年FDA发布过该指南的草案），向申办方和审评人员提供了FDA对临床试验中使用多个终点相关问题的分析和管理，讨论了用于评估药物疗效的终点分组和排序策略以及控制得出药物疗效错误结论可能性的统计方法。

1、本指南的主题

首先，解释一下本指南中讨论的终点的一般类型，称为疗效终点（efficacy endpoint）。在一项用于评估新药或生物候选物（biological candidate）有效性的标准临床试验中，一半受试者接受治疗，另一半接受安慰剂。然后测量受试者发生事件的具体结果，这些被称为疗效终点，并将疗效终点在两组之间进行比较，以评估候选治疗与安慰剂的效果。简而言之，疗效终点是旨在评估药物预期效果的指标。例如，在治疗流感潜在药物的临床试验中，退热是常见的疗效终点。由于大多数疾病可能引起不止一种健康功能的改变，因此在临床试验中评估多个终点是很常见的。

需要多个终点来评估药物疗效的一个很好的例子是对偏头痛的治疗。偏头痛的症状之一是疼痛，但常伴有恶心、畏光（对光敏感）和/或畏声（对声音敏感）。治疗必须显示出对疼痛和伴随症状的效果。一种方法是有两个共同主要终点（co-primary endpoints）。这两个共同主要终点是给药后2小时无头痛和对偏头痛相关症状的作用。患者被要求在治疗前识别除了疼痛之外的偏头痛相关症状，然后医生在患者服药2小时后询问症状是否缓解。

第二个例子是对治疗心脏病药物的评估。在这个过程中可能会有较高的死亡率，也可能会有较高的因心力衰竭导致的住院率。试验中用于证明治疗心脏病疗效的终点可包括这两个终点。例如，在试验组和对照组之间比较至首次发生任一终点的时间或所有住院和死亡的总人数。

纳入多个终点是一种非常有用的临床试验设计选择。然而，在一项临床试验中评估多个终点可能导致所谓的多重性（Multiplicity）问题，即当临床试验中进行多种比较（multiple comparisons）时，对药物的疗效做出错误结论的可能性会增加。之所以会出现多重性，是因为在评估试验中的每个终点时都有可能出错，如果没有进行适当的统计调整，在评估多个终点时，出错的几率会增加。如果今天有10%的可能性下雨，明天有10%的可能性下雨，那么任何一天下雨的可能性都接近20%。使用多个终点得出错误结论的概率以类似的方式累加。本指南提供了在具有多个终点的研究中管理多重性的统计方法，以最大限度减少对药物疗效做出错误结论的可能性。

2、临床试验中多个终点的分组

多个终点分组的决定与确立支持批准的有效性或证明其他有意义的临床效应相关。在基于终点的临床重要性对终点进行分组时，存在一些层级。层级结构中最高的组是获得批准绝对需要的终点，这些是我们所说的主要终点（primary endpoints）。如果候选药物没有表现出对主要终点的效果，就不会被批准。

其次是次要终点（secondary endpoints），它可以支持主要终点或证明其他临床重要效应。未能显示出对次要终点的效果并不意味着候选治疗无效。但是，如果证实了效果，那么申办方将该信息纳入说明书将是有价值的。

层级结构中的第三类包括所有其他终点，称为探索性或第三级终点（exploratory or tertiary endpoints）。申办方可能对能看到这些临床效应没有信心，这些终点可能是为了研究目的或为了产生新的假设而设计的。他们不太可能把分析结果放在说明书中。

3、使用不同类型的多重主要终点（Multiple Primary Endpoints）的情况

使用多重主要终点存在不同的情况，这也是得出研究已达到其目标结论的基础。对于一些候选药物来说，可能需要同时对两个主要终点产生效应，才能获得批准。对于这些共同主要终点（co-primary endpoints），与使用任何单一终点相比，得出疗效错误结论的可能性降低了。但是，如果未进行适当的统计调整，就会增加未能检测到获益效应的几率。在研究中也存在两个或多个终点的情况，当每个终点本身都可以为FDA批准候选药物提供充分的依据，这些则被称为多重主要终点（multiple primary endpoints）。例如，一种心血管候选药物可以降低心脏病发作的风险，并降低因心脏问题住院的风险。

还存在将重要临床结局合并为单个主要终点的情况，称为复合终点（composite endpoints）。在心脏病的例子中，你可以组成一个复合终点，结合对心脏病发作的影响和对住院的影响。你可以评估每例患者的心脏病发作和住院次数，然后将其相加得出复合终点。在研究结束时，可能存在一些不确定性，即这种影响是同时作用于两个临床结局还是只作用于其中一个结局，但它的程度足以显示对整个复合终点的影响。

最后，存在将受试者临床结局合并为单个主要终点的情况，称为多复合终点（multi-component endpoints）。多复合终点与复合终点相似，不同之处在于，终点中的多重效应在每一例个体和整体均进行评估。例如，同种异体胰岛细胞移植治疗1型糖尿病的临床试验的主要终点是应答率（response rate），只有当患者符合二分应答（dichotomous response）标准时，即HbA1c的正常范围和低血糖的消除，才被认为是应答者。

4、FDA发布本指南的原因

从我们的角度来看，FDA认为有必要向行业提供关于使用多个终点的一致性建议，并且在出现关于多个终点的疑问时，FDA审查者可以向申办方提供相应的资料。本指南以1998年9月发布的国际人用药品注册技术协调会(ICH)行业指南E9临床试验统计原则为基础。FDA旨在对该文件中关于多个终点的讨论提供更多详细信息，并符合2007年美国食品药品监督管理局修正案（FDAAA）规定的FDA承诺。

本指南草案于2017年发布，我们收到了20个团体和个人对该文件的公开评论，其中大部分是教授和制药行业的个人或团体。一个有趣的争论是关于次要终点的作用。FDA允许基于次要终点评估的附加声明，而欧洲药品管理局（European Medicines Agency）是不允许的。还讨论了控制所有终点的总体错误率（the familywise error rate）与其他定义错误率的方法的优缺点。公开评论中讨论的另一个问题是，文件中没有说明临床试验中多重比较的其他来源的影响，如多次给药、多次治疗、研究完成前中期分析的多个时间点。为了保持文件的大小可控，编写小组决定仅关注多个终点。对于指南的最终版，FDA审查了收到的关于指南草案的每一项评论，并详细阐述每个项目，精简文件以提供更简洁的建议，并将一些项目移至指南附录。

总的来说，临床试验很复杂，申办方通常使用多个终点来测量许多不同的事情，以评估候选药物的有效性，并可能在说明书中纳入重要信息。当在一项试验中分析多个终点时，由于多重性的问题，得出关于药物作用的错误结论的可能性增加。FDA发布这份指南，用以确保错误地认为药物有效的概率接近于零。