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药物开发中的固态技术

嘉峪检测网        2022-10-28 22:56

药物开发过程中,药物活性成分的固态形式是重点研究的内容之一,使用正确的研究工具,技术人员可以筛选出哪种晶型是最适合进行药物开发及商业化。

 

药物多晶型现象在制药行业非常普遍,不同的晶型会影响药物理化性质和生物利用度。如他汀类药物基本上都是多晶型药物,虽然已有多种他汀类药物以热力学稳定晶型形式上市,但是他们的溶解度有限,绝对生物利用度大部分限制在20%以下。

 

提高难溶性药物生物利用度是制药人员的共同挑战,在本栏目中我们整理了药物晶型研究过程经常会遇到一些问题,进行解答:

 

能不能简述下药物的固态形式对药物开发有哪些方面的影响?

 

药物的不同的固态形式具有不同的物理化学性质的差异,比如药物的不同晶型具有不同的热力学稳定性,热力学稳定性越差的晶型,其溶解所需克服晶格能越低,其溶解速率越快,其表观溶解度的提高有利于提高难溶性药物的生物利用度。

 

但是,热力学稳定性也会影响药物的长期稳定性。药物固态形式筛选需要考虑物理化学的稳定性、溶解度、流动性、吸湿性等多个方面找到平衡点,筛选出最优固态形式。

 

药物开发中的固态技术

 

制剂开发中通常有哪些固态形式?

 

最常见的是晶型形式,由化合物组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列,形成具有周期性排列规律形式。此外还有API与不同类型的分子结合形成的共结晶,如溶剂合物(含水合物)、共晶,对于溶剂毒性较大的溶剂合物,较难用于产品开发,因此溶剂合物很少被选作药物固态形式进行开发,目前这种应用最多的是共晶,共晶作为药物固态形式上市在全球越来越普遍。

 

此外,还有盐型、无定型。对于可电离的分子,盐型可以改善化合物的理化性质,不仅可以提高生物利用度,还可以提高固态稳定性。同一个API可以有不同的盐型,如钠盐、钙盐、盐酸盐等等,同一种盐型还有不同的晶型。目前上市的药物中固态形式选择盐型也是非常普遍的。无定型可以保持高溶解速率,但是由于热力学状态不稳定,非常容易发生转晶,药物储存保质期非常短,为了解决这个问题,技术人员通常将其制备成固体分散体,新阳唯康有非常丰富的经验,目前多个相关专利已授权。

 

同一个API有这么多不同的固态形式,制剂开发中有什么注意点吗?

 

同一个药物可能只有一个稳定的晶型或有多个不同的晶型,当这些晶型相互之间非常容易转化或性质大不同时,在制剂开发中要非常谨慎的对他们进行研究,必要时进行杂质晶型定量或检出限研究,确保药物质量稳定。此外同一种晶型可能有不同的晶癖,如针状、片状、圆柱形等,不同的晶癖对制剂加工(如流动性、混合均一性、压片等)也会有影响。

 

这是同一活性成分不同的晶癖。

 

药物开发中的固态技术

 

在药物研发中,进行晶型研究最好的阶段是什么时候?

 

在药物研发第一阶段晶型研究就可以开展了,甚至可能更早。在早期阶段了解药物固态形式,可以尽早判断化合物的固态形式是否复杂或者是否需要严格关注,以及后期是否需要思考提高溶解度的方法。有些新药开发初期,会对多种晶型稳定性进行详细研究,筛选所有可能适合的固态形式,并加以专利保护。

 

药物固态形式对药物生产有什么影响?

 

当你提交申报资料时,药监局希望看到的是你生产的药品性质足够稳定,批间质量完全一致。因此影响药品质量的因素都需要研究透彻。对于固态药物,通常需要通过PXRD或拉曼技术确定批间稳定性药品晶型一致性,没有发生转晶现象,同时保证粒度分布与参比批次相似,从而保证药物溶出曲线一致。

 

您前面提到晶型专利,晶型筛选在药物知识产权中如何发挥作用呢?

 

公司可以将同一个化合物相关的知识产权均申请专利保护,如化合物专利、制备工艺专利、晶型专利等。通常一个化合物有多种晶型的情况下,制药公司可以通过盐型筛选/晶型筛选将所有已发现的固态形式申请专利保护,从而形成强大的专利防护。通常药物上市后,由于化合物专利在研发初期就已申请,比药品上市时间要早很多年,此时化合物专利到期后,晶型专利还在有效期,晶型专利可以延长药品的专利保护期。对于制药企业而言,除了晶型,共晶专利也是非常有必要的。上市后,制药企业还可以通过扩大专利范围达到更好的保护。

 

为什么一个公司的药品会以不同的固态形式上市?比如共晶?

 

新药在上市之初是单个多晶型,上市后可能会作为共晶以新产品上市。药品上市后制药企业也会继续深入研究来提升药品质量,如果多晶型溶解性或生物利用度不高,或许还有其他技术可以提高药物生物利用度,比如改变晶型为共晶、固体分散体等等,这是一个非常有意义的研究。同时,新的固态形式专利可以延长药物专利保护期。

 

近20年药物晶型在药物开发中有什么变化吗?

 

非常大的改变,20年前如果候选化合物的溶解度太低,无法达到治疗效果,可能就会放弃或者搁置。现如今,候选化合物的溶解度太低,从固态技术方面可以有很多技术可以尝试提高其生物利用度,比如多晶型、盐型、共晶、固体分散体、共无定型等。科学家在固态技术的理解上更加成熟,也可以大大降低研发后期可能因为固态形式导致的意外情形。

 

参考文献:

 

[1] Ren Y, Shen J, Yu K, Phan CU, Chen G, Liu J, Hu X, Feng J. Impact of Crystal Habit on Solubility of Ticagrelor. Crystals. 2019; 9(11):556. https://doi.org/10.3390/cryst9110556.

 

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来源:新阳唯康Nycrist