本文于国际首次提出“循证生物材料研究”的概念、理论，及开展相关研究实践的方法, 对生物材料研究的方法学体系进行了重要补充和完善，将有效提高生物材料领域研究数据的利用率，缩短生物材料从实验室研究到临床转化的周期，引领生物材料研究进入到遵循科学证据的循证研究时代。

01、研究内容简介

l 什么是“循证生物材料研究”？

循证生物材料研究是指为解答生物材料研究中的科学问题，采用以系统评价为代表的循证研究方法，生成证据，并对证据质量予以评价，从而为相关生物材料研究、开发、应用和转化决策提供科学参考依据的研究。

图1循证生物材料研究（图形摘要）

l 为什么要提出“循证生物材料研究”的概念、理论和实践？

生物材料研究的本质和初衷是去解答科学问题和解决尚未满足的临床需求。现代科学技术的发展推动了生物材料研究不断蓬勃向前。随着出版物数量逐年增加，大量的生物材料研究数据被公开发表，如何利用这些研究数据，将其转化为有助于解决特定科学问题的证据？收集到的临床前和临床研究数据如何更有效地支持基于创新生物材料产品或疗法的临床转化？我们亟需一种新的方法体系，来系统地总结、评价已有相关实验数据，并基于科学方法将其转化为决策证据，以科学地指导生物材料基础、应用和转化研究，从而提高生物材料从研究到医疗产品转化的质量和效率。基于以上原因，四川大学医疗器械监管科学研究院和兰州大学循证医学研究所研究团队，联合四川大学华西医院中国循证医学中心以及中美生物材料界多位顶尖专家，首次在生物材料领域提出循证生物材料研究的概念、理论和实践。

图2  生物材料转化的路线图

l  “循证生物材料研究”的基础是什么？

循证生物材料研究是将已经发展成熟的循证思想和方法从医学研究领域扩展到生物材料研究领域，是循证思维范式和循证研究在医学研究领域之外的又一次扩展。

循证医学诞生于20世纪90年代，是医学科学自我反思的结果。通过反思其经由科学实验获得的若干临床证据的有效性，循证医学致力于为患者提供最佳的临床证据。获取最佳证据是实践循证医学的重要环节，证据分级体系是帮助决策者科学评估其所获取最佳证据的可信度，从而做出科学决策推荐的必要工具。自循证医学问世以来，不同国家及组织机构不断地探索证据水平分级的方法。最初，以1986年David Sackett提出的证据五分法为代表的证据分级方法，主要关注研究设计，以随机对照试验为最高质量证据。随后推出的证据分级系统在研究设计的基础上考虑了精确性和一致性，以系统评价/Meta分析作为最高级别的证据，主要代表有英国牛津大学循证医学中心（Oxford Center for Evidence-based Medicine, OCEBM）2001年推出的OCEBM标准。美国纽约州立大学下州医学中心（Medical Center of State university of New York）也推出证据金字塔（图3），首次将动物研究和体外研究纳入证据分级系统，拓展了证据范畴。该分级体系中系统评价/Meta分析同样被认为是级别最高的证据。

系统评价是一种重要的二次研究方法。第五版《流行病学词典》对其定义为：“运用减少偏倚的策略，严格评价和综合针对某一具体问题的所有相关研究”。Meta分析是对数据进行整合的一种统计学方法。Meta分析可能、但不一定是系统评价的一部分，仅当纳入的研究具有足够的同质性时，才可使用Meta分析来合并不同研究之间的数据，以实现研究结果的定量综合。通过应用Meta分析，可以增加样本量，减少因随机误差引起的结果差异，增加效应量估计精度，提高统计分析效率。运用了Meta分析的系统评价为定量系统评价，反之为定性系统评价。系统评价运用系统、透明的方法全面收集和筛选针对同一问题的所有原始研究、严格评价纳入研究的内部真实性与外部真实性，是从海量文献中筛选真实科学信息的有效途径，也是了解同行研究进展的最佳手段。高质量的系统评价是医疗卫生保健决策的最佳证据来源。

图3  证据金字塔

l 如何开展“循证生物材料研究”?

开展循证生物材料研究，具体包括两个步骤：一是针对特定研究问题制作系统评价，生产证据；二是对证据质量进行分级，根据分级结果决定研究或转化的方向。

如图4所示，系统评价的制作实践包括九个步骤：1）形成具体的研究问题；2）确定研究纳入与排除标准；3）实施系统全面的文献检索；4）筛选符合纳入标准的文献；5）选择合适的工具评价纳入文献的偏倚风险；6）提取相关信息；7）定量或定性综合数据；8）报告和解释结果；9）定期更新系统评价。

图4 系统评价制作过程和方法

如图5所示，对系统评价证据质量进行分级，是解读和评估其结果的关键，经过质量分级的系统评价证据将最终指导生物材料研究和转化的进程。不同于系统评价仅对纳入原始研究的偏倚风险进行评估，证据质量分级是对系统评价报告的结局指标的可信程度进行评价。以目前广泛应用的GRADE为例，主要从五个降低证据质量的因素（偏倚风险，不一致性，间接性，不精确性，发表偏倚）和三个提高证据质量的因素（大效应量，存在剂量-效应关系，负偏倚）出发考虑，将证据质量分为高，中，低，极低。当系统评价结果为阳性时（干预措施有效），证据质量越高，则对研究结果进行转化越有信心。即当证据质量为高或者中时，则建议可以进行下一阶段的研究或者开展临床转化；当证据质量为低或者极低时，则建议开展高质量的研究进一步确证结果。当系统评价结果为阴性时（干预措施无效），证据质量越高，则越确信不应该对研究结果进行转化。即当证据质量为高或者中时，则建议不应该基于现有研究结果开展下一阶段的研究或者进行临床转化；当证据质量为低或者极低时，则建议开展高质量的研究进一步确证结果。

图5 系统评价证据质量分级指导生物材料研究和转化

l 开展“循证生物材料研究”所面临的机遇和挑战？

以系统评价为核心的循证研究工具和方法在临床医学研究领域的广泛应用中，已经形成了完整的方法学体系，一系列的方法学指南被发表，旨在确保其实施过程的严谨性。生物材料研究领域，因其区别于医学研究的特点，如何在该领域科学地实施系统评价的制作过程仍需要探索，如基于体外研究的系统评价，尚缺乏国际公认的偏倚风险评价工具；基于动物实验和/或体外实验的系统评价，尚缺乏国际公认的报告规范等。

生物材料医疗产品研发和转化是一个多阶段的复杂研究过程，涉及多种研究手段包括体外研究，动物实验以及临床评价等，但尚未建立国际公认的生物材料研究方法学体系。正如循证医学是在临床流行病学方法学体系发展完善的基础上产生，因此，建立完善的生物材料研究方法学体系是在该领域更好地实践循证方法的基础。完善的生物材料研究方法学体系包括：1）严谨、科学的试验/实验设计方法与实施标准；2）规范化报告研究过程和结果的报告指南；3）其他降低/避免研究结果偏倚的方法，如研究方案的预先注册制度等。在完善的方法学体系的指导下开展生物材料研究是确保研究结果真实性和可靠性，以促进生物材料的研发和临床转化的重要前提，也是提高研究的透明性和可重复性的重要手段。