工艺路线的开发阶段

质量源于设计，不同的工艺路线导致API的杂质谱会有较大的区别。故在工艺路线开发阶段，需要对路线全面的工艺分析（反应条件是否苛刻，是否用到有毒物料）。

对不同的工艺路线，分析每个反应步骤的反应机理，后处理方案等，对工艺路线的杂质谱有一个大致的判断。综合分析，确定拟开发的工艺路线。然后，根据注册申报指导原则要求，确定工艺路线的起始原料，并结合文献设计关键起始原料对API质量影响的控制策略。

1) 反应设计

工欲善其事，必先利其器。在开始工艺摸索之前，我们要比较全面的了解原料，试剂，溶剂，催化剂及各中间体的物理化学性质。例如, 化合物的溶解度，为选择适宜的反应介质提供了参考。

根据化合物的化学性质，结合反应的机理，我们可以在理论上分析反应过程中的物料平衡，副反应。对副产物、副反应产物--杂质，做到心中有数，为后处理设计提供思路和依据。

 2) 后处理设计

后处理的目的, 一般原则就是尽可能的得到纯度较高的主产物。一个好的后处理方法，能使主产物和副产物、杂质有效的分离。

后处理设计的关键是利用主产物与副产物、杂质之间的物理化学性质差异，分离纯化得到较高纯度的主产物。中间体的纯度，直接影响API的质量（含量、有关物质、溶残、重金属以及炽灼残渣等）。

3) 在打通工艺阶段，我们还需要完成以下的研究工作：

（1） 分析部门开发初步的分析方法。

（2） 工艺杂质研究

除了中间体、降解杂质，工艺杂质往往是杂质研究中的重中之重。合成部门在此阶段，通过实验，发现主要的工艺杂质，并结合文献，实验数据，分析判断产生主要工艺杂质的关键工艺步骤和关键工艺参数。

判断关键的工艺杂质，经验告诉我们：关注HPLC上主峰之后的杂质。HPLC上主峰之前的杂质，通过重结晶的方式，都能比较容易的有效除去；而主峰之后的一些杂质，很难通过重结晶的方式有效的除去。

那些物理化学性质与API相似相近的杂质，往往很难通过重结晶方式有效除去，对于这种情况，我们需要往前追溯其杂质，弄清楚该杂质的来源及衍化。

同时，对于关键工艺杂质，我们需要通过合成或者分离纯化手段（制备HPLC），拿到样品，通过结构确证明确其结构，并推断其物理化学性质，找出与API之间的性质差异，为杂质控制提供思路和方案。

（3） 打通工艺的样品与小试三批验证的样品相比：由于工艺路线一般不存在重大的改变，因此样品的杂质谱应该基本一致，唯一的差别在于杂质水平的高低。故个人认为，打通工艺的样品还可用于以下的研究。

[1]：盐型的研究

[2]：晶型的研究

对于me-too创新药来说，可根据阳性药的药理毒理文献资料，判断IND吸收过程的限速步骤。难溶性药物的溶出是吸收过程中的决速步骤，因此API的晶型直接影响着药物的溶出和在生物体体内的吸收。

一般来说，API晶型的溶解度顺序是：无定型＞亚稳晶型＞稳定晶型。

晶型研究的一般内容：晶型的摸索→→①晶体的熔点、溶解度、粒度等；②晶型的稳定性研究，影响因素条件下，考察晶型的稳定性；③拟定晶型的转晶研究→→拟定动物试验、临床试验用或拟上市API晶型→→拟定晶型的工艺研究：

①搅拌方法，静置、搅拌

②结晶方式（自然、冷却、晶种）

③干燥工艺（水份标准，结晶水的判断—TG、DSC、单晶培养，干燥方式，干燥温度）

④制剂工艺模拟（研磨、湿法制粒、压片等）→→建立拟定晶型的质量标准（熔点、溶解性、粒度；IR、x-ray、DSC、TG）。

（对于仿制药而言，不需要进行盐型的研究，但是晶型的研究还是必需的。如果是拟选用原研上市晶型，研究的工作重点应放在晶型工艺的考察上，确保自制晶型与原研晶型的一致性，以及批间的稳定性。如果开发新晶型，则需要进行更全面的考察）

 [3]：影响因素预试验---降解杂质的研究

分析部门可用打通工艺的样品进行影响因素预试验。在预试验的基础上，进一步完善分析方法；合成部开始降解杂质研究（降解杂质的结构确证、杂质标准品的制备）。

(1) 合成部

起草，中试生产工艺规程 (试行)、岗位操作规程 (试行)、批生产记录 (试行) 和中试设备清洁方案 (试行)。

(2) 分析部

起草批检验记录 (试行)。

中试车间连续生产1-3批次，分析部验证并修订原辅料、中间体及中间体控制的质量标准 (试行)；修订成品质量标准 (试行)；修订批检验记录；初步进行稳定性研究，确定包装材料和包装规格。

(1) 合成部

起草中试工艺验证方案，工艺规程，岗位操作SOP，岗位操作记录，批生产记录及批包装记录。

联合设备部起草洁净区的空气净化系统验证方案，工艺用水系统验证方案和生产设备验证方案。中试车间实施生产设备清洁验证，制定生产设备清洁操作规程。

(2) 分析部

分析部实施生产设备清洁检测方法学验证，起草正式稳定性试验方案。

中试验证三批，分析部对成品全检，开始正式稳定性试验考察，制剂部门开始制剂中试研究工作。