PAT (Process Analytical Technology)是一种通过及时测量原材料和加工过程的关键质量属性和性能属性来设计、分析和控制制造的系统，其目标是确保最终产品质量。在制药领域，PAT理念最早源于1993年AOAC发起的一次论坛，后于2004年由美国FDA正式发布关于PAT的制药工业知道原则，使得越来越多的制药企业开始重视QbD（Quality by Design）理念，并开始引入PAT以实现药品生产过程的全程监控来更好地保证药品质量。2022年11月“ICH Q13 原料药和制剂的连续制造“发布意味着连续流制药的方法被正式纳入国际药品监管指南之中。推动制药企业采用连续工艺，提高生产过程的灵活、可控，提高效率和质量。在ICH Q13中也明确提到了连续流制药过程中部署PAT技术的必要性。
FDA提出的PAT技术包括3种类型：线内检测（in-line）、在线检测（on-line）、近线检测（at-line）。
PAT技术检测方法
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检测方法
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特点
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近红外光谱（NIR）
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快速、无损、同时测定多种性质
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拉曼光谱（Raman）
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快速实现药物晶型实时监测
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动态光散射（MALS）
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生物制剂聚集状态实时监测
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紫外-可见光谱（UV-Vis）
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药物的鉴别、检查和含量测定
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核磁共振（NMR）
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药物定性、定量测定
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X射线荧光（XRF）
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元素分析和定量
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气相色谱（GC）
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杂质监测、溶剂残留测定
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液相色谱（LC）
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杂质检测、含量测定、聚集体测定、电荷异质性测定
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质谱（MS）
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杂质监测、主成分监测、产品属性监测
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PAT技术模型建立方法
将PAT技术用于制药过程监测时，为了获得待测关键工艺参数或关键质量属性，需要通过合适的算法建立定性或定量多元分析模型。定性分析模型需要用到模式识别方法，包括监督模型（距离判断、K-最邻近、线性判别分析等）和无监督模型（主成分分析、聚类分析等）；定量分析模型常用的分析方法包括主成分分析、偏最小二乘法、人工神经网络等。PAT工具的使用是将采集的样品数据，经过处理系统筛选、校正和验证后，再把结果反馈给工艺流程进行调控，从而实现自动化生产。
PAT技术在制药工业中的应用
1）化学药品生产
•实时监测合成过程产物及杂质变化趋势，判断合成终点；
•药物分离纯化过程中监测溶液浓度、馏分纯度、晶型转变等；
•制剂物料混合过程中混合均一度、API含量等；
•实时清洁验证。
2）生物药生产
•发酵液和培养基的组分和含量变化；
•发酵过程中产品滴度监控；
•监测纯化工艺中目标生物药纯度变化，赋形剂浓度变化；
•制备步骤中冻干工艺实时监控确定干燥终点。
3）中药生产
•提取过程中主要活性成分含量的连续监测；
•浓缩过程中主要活性成分含量的连续监测；
•纯化过程中杂质和主要活性成分的连续监测。
总 结
连续制造在制药工业的应用受到越来越多的关注，推动了PAT的广泛应用。采用PAT替代传统质量控制实验室，更加契合QbD理念，提高产品的一致性。随着法规的逐步完善，监管机构对PAT技术的认可，相信PAT会成为药品生产过程中广泛使用的方法。
