【导读】辅料是药物制剂的重要组成部分，非活性且无毒害作用的辅料的使用可以有效地改良药物外观以及顺应性，但是药物中的有效成分容易与辅料发生相互作用，这种相互作用可能会导致药物利用度低或者干扰到药物制剂的稳定性。原辅料相容性研究的主要目的在于选择能够赋予原料药以良好生物利用效果和可生产性的辅料，同时又不影响原料药的稳定性。在处方前研究中，研究药物与辅料的相容性可以为处方中辅料的选择提供有益的信息和参考。
   
1 原辅料相容性试验一般设计

     在进行处方设计时，需要通过前期调研，了解辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况，以避免选择不宜的辅料，对于缺乏相关研究数据的，可考虑进行辅料相容性研究。对于仿制药研发而言，国外已上市药品说明书中记载的处方的辅料组成是重要的参考信息；对于已上市药品说明书记载的处方未使用的辅料，建议进行辅料相容性试验，宜将每种需要考察的辅料与药物单独混合后进行相容性试验，以便发现药物与辅料存在的相互作用。

     按照原辅料相容性相关原则，原辅料相容性原则上就是一对一，API加一个辅料，而不是多个辅料，除了有稳定剂等特殊情况。试验过程中，辅料的量不是处方的用量，而是比处方量高出5-10倍，试验目的就是看高用量的情况下的影响。也正因如此，原辅料相容性的结果不能和制剂划等号。

      例如口服固体制剂，可选若干种辅料，若辅料用量较大的(如稀释剂等)，可按主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的(如润滑剂等)，可按主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的试验方法或其他适宜的试验方法，重点考察性状、含量、有关物质等等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照试验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。”如处方中使用了与药物有相互作用的辅料，需要用试验数据证明处方的合理性。

2 药物与辅料可能发生的相互作用有哪些？
（1）药物与辅料间的吸附作用
     药物分子和辅料分子常常会通过范德华力或者静电作用相互吸附，从而有效提高药物制剂溶解度和润滑程度，提高药物的质量。当该反应过度进行导致吸附力过强时，解吸附力就相对较弱，药物进入体内难以扩散，导致药物利用率降低，甚至影响药物质量。
（2）药物与辅料间的包埋作用
      片剂中，常常通过加入辅料使药物小分子和辅料表面大分子结合从而得到均一、稳定的制剂。但是片剂中药物与辅料之间通常会发生包埋作用，当包埋作用过度时，就会影响药物的释放，降低药物的生物利用度。
   当吸附包埋过度时，药物难以释放，药物不能充分溶解到溶剂中，导致含量测定以及质量分析等出现一定偏差，影响质量控制。
（3）辅料和药物的化学作用
      药用辅料本身并非完全惰性，其自身的官能团或杂质，可能与药物活性成分发生物理、化学反应，从而影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。氢键作用、沉淀反应和水解反应等无不影响着药物作用效果。尤其是沉淀反应发生时，常会被误解为药物变质。除此之外，活性成分和辅料的混合方式以及处理方法也会在一定程度上影响药物和辅料的反应。
     通常来说药物与辅料的相容性研究并没有一个同一的规定。一般情况下，是基于药物和辅料的物理化学性质决定的，考虑到适用性等之后建立相应的模型进行实验。一些报道称，美国ANDA的原辅料相容性研究通常选择与加速稳定性研究相同的条件0天、30天放样。而国内项目多选择高温、高湿、光照（开口、闭口、加水、不加水）的条件0天、10天、30天放样。两种方法各有缺陷，需要根据产品特性进行调整。
      如有研究者通过稳定性试验，评估滴眼剂中辅料的处方合理性。方法通过加速试验采用正交法，考察处方中不同种类的抑菌剂与辅料的相容性。结果通过在60℃放置5天的加速试验显示，抑菌剂硫柳汞与氯化钠合用，其含量下降50%；与辅料硼酸合用，其含量下降15%。结果发现抑菌剂硫柳汞与辅料硼酸、氯化钠的相容性较差，抑菌剂苯扎溴铵和羟苯乙酯与辅料相容性较好。

3 原辅料相容性试验常见问题

      在进行原辅料相容性试验过程中，往往会出现各种各样的问题，比如锯齿状的数据。

主要出现的问题就是混不匀，取样的时候也没考虑到均匀性，所以就造成不同取样时间的数据忽高忽低，说明不了问题。

      关于原辅料相容性试验检测指标的问题，一般大家是看外观和有关物质，这是不够的。一般来说，还应该测定含量。因为原辅料相容性一般是在你研究的初期，这时有关物质的方法还没有经过验证，不一定合适。有时看起来有关物质没有大的增加，但是含量其实已经变化很大了。所以一般要求，做原辅料相容性最好有关物质和含量一起做，这样通过两个数据的对比，可以知道有关物质的方法是否合适。如果两个数据相差很大，是不是检测波长选择不合适，没有检测出来的杂质呢？还是说需要在不同的波长，检测不同的杂质呢？

     原辅料相容性试验结果的评价一定要有参照物，所以会同时做个原料药。如果原料药发生同样程度的变化，就可以判断不是原辅料相容性造成的。同时最好再放个原研制剂，不能直接放片剂了，要把它碾成粉末再放样。

    关于原辅料相容性试验结果分析，如根据原辅料相容性在高温高湿情况下稳定性差，就判断不能湿法制粒了，这是不科学的。因为湿法制粒时间较短，而原辅料相容性试验则需要几天至一个月时间，不能因为相容性试验结果否定湿法制粒。

     虽然原则上一个原料对应一个制剂辅料。但是有些制剂不稳定，加有稳定剂的情况下，试验设计就复杂了。所以还需加上放稳定剂的试验。每个品种都有它的特点，需要具体考量。这里讲的主要是针对固体制剂的，其他剂型需要根据剂型特点再设计。总之，大家做试验一定要非常清楚试验目的。

4 结语
     在进行原辅料相容性研究时还需要注意的是，即使完全相同的辅料，来源不同可能会导致存在的杂质不一样。因此影响原料稳定性的因素除辅料外，还需要全面考虑辅料中的杂质带来的影响。原辅料相容性是处方前研究的部分，可以筛选出对主要有明显影响的辅料，该实验用比较苛刻的条件，使原辅料可能出现的配伍禁忌方面的问题尽早暴露出来，以便于进一步的处方工艺筛选。