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论中药质量控制的传承与创新

嘉峪检测网        2021-10-16 21:42

论中药质量控制的传承与创新

 

摘要  Abstract

 

中药成份复杂,其质量控制研究一直是业界、学界关注的热点、难点问题。在促进中医药传承创新发展的大背景下,有必要对中药质量控制的发展历程进行回顾,分析现今中药质量控制方面存在的问题,并针对这些问题提出传承创新的发展思路,为进一步提高中药质量控制水平提供参考。

 

摘要  Abstract

 

Due to the complex composition of traditional Chinese medicine (TCM), TCM quality control has always been the focus of industry and academia. For inheritance, innovation and development of TCM, it is necessary to review the development history of TCM quality control, analyze current problems and propose relevant suggestions, so as to further improve the quality control of TCM.

 

中药;质量控制;传承;创新

 

traditional Chinese medicine; quality control; inheritance; innovation

 

中药作为我国独特和具有原创优势的医药资源,在防病治病和健康服务中发挥着重要作用。中药质量的有效控制是其稳定发挥临床疗效的基本保障,也是中药研究、生产、监管关注的重点。但是,中药组成复杂,关键质量属性的确定具有一定难度,中药质量控制的水平与公众需要用上更好中药的期待之间还有不小的差距。2019 年10 月20 日,《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》印发[1],明确指出要加强中药材质量控制,促进中药饮片和中成药质量提升,加强中药质量安全监管。2020 年12 月21 日,《国家药监局关于促进中药传承创新发展的实施意见》印发[2],提出要加强中药质量源头管理、加强生产全过程的质量控制。上述文件将中药高质量发展提到了重要位置,为新时代中药传承创新发展指明了方向、提供了遵循。广大业界、学界同仁需要传承精华、守正创新,面对中药质量控制面临的新挑战,一方面向传统汲取智慧,另一方面向现代科技寻找助力。

 

1 关于中药质量控制的历程回顾

 

1.1 历史回溯

 

从神农尝百草至19 世纪,历代本草中不乏有关中药品质考证和鉴定方面的文献记载。受当时科学技术的局限,这一时期中药质量评价是以形、色、味、效等方面为主,其质量控制注重对中药材原料的高标准要求及对制备工艺的严格把关,通过对中药材品种、产地、采收、加工、炮制、制剂全过程的控制,以保证药品质量。如《本草品汇精要》对每种药物按名、苗、地、时、收、用、质、色、味、性、气、臭、主、行、助、反、制、治、合、禁、代、忌、解、赝24 则予以记述,全面描述药物的品质。《本草纲目》记载“孙思邈曰:古之医者,自解采取,阴干暴干皆如法,用药必依土地,所以治病十愈八九。今之医者,不知采取时节,至于出产土地,新、陈、虚、实,一皆不悉,所以治病十不得五也”。在检验方面,通过眼看、手摸、口尝、鼻闻、水试、火试等方法判断药品真伪优劣。比如,《本草纲目》记载的沉香鉴别“木之心节置水则沉,故名沉水,半沉者为栈香,不沉者为黄熟香”。

 

中药传统生产企业历来重视从优选道地中药材、讲究炮制技术、严控制备工艺、精确投料等方面保障药品质量。有着两千多年历史的阿胶,其质量主要从驴皮来源和制备工艺进行控制。选皮需以黑驴皮为主,占总量的80%,每张驴皮必须在5kg 以上;几十道繁琐的制胶工序,均不可随意更改。1935 年世界书局编撰的《中国药学大辞典》,第一次对阿胶的制备工艺做了系统全面的总结,“每年春季,选择纯黑无病健驴,饲以狮耳山之草,饮以狼溪河之水,至冬宰杀取皮,浸狼溪河内四五日,刮毛涤垢,再浸泡数日,取阿井水,用桑柴火熬三昼夜,去滓滤清,再用银锅金铲,加参、芪、归、芎、橘、桂、甘草等药汁,再熬制成胶。其色光洁,味甘咸,气清香,此即真阿胶也”[3]。其质量评价为对来源和制备工艺严格控制程度的反映,要求“色如琥珀,光如莹漆,质坚而无异味,夏天不软,阴雨天不变形,遇风不焦碎,服之有神效”。由此可见,做好对驴的来源、饲养条件与制胶工艺等的质量控制,方能生产出质量上乘的阿胶。另外,值得我们关注的是,同仁堂要求购买的中药材要“尊时令,辨产地”,对所用中药材的外观性状、产地、商业等级和采收季节等都有严格的要求。同时,同仁堂注重中药炮制技术的传承,1959 年即编撰了《中药炮制方法》,将历代老药工口传心授的炮制方法加以综合整理,将炮制工艺中的质量、温度、色泽、气味、程度等具体条件加以说明。需要特别指出的是,该老字号中药企业还严格遵守处方工艺,每一工序都要遵循严格的工艺要求,投料量必需精确,各种珍贵细料药物的投料误差控制在微克以下[3]。

 

1.2 以检验为主的中药质量控制

 

对终端制剂产品实施检验是控制药品质量的通行做法,药品检验水平的高低一定程度上反映了药品质量控制的严谨性。中药检验与其药品标准密切相关。中药药品标准的发展经历了以外观形态鉴别为主和以内在物质成份检测为主的2 个阶段[4]。回顾最早的《中国药典》1953 年版,其内容简单,收载的检测项目很少,以经验鉴别外观形态为主。之后,增加了显微鉴别。在化学和仪器分析方法用于中药成份的鉴别和测定后,薄层鉴别等方法得以推广使用,增强了中药药品标准在鉴别中药真伪方面的作用。随着分析技术的进步,各种色谱分析方法被大量运用,不仅可定性检测中药内在成份,也可定量测定中药活性成份或指标成份的含量。经过多年的探索,逐步形成了以处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏等为主要内容的中药质量标准的基本框架,并沿用至今。

 

2000~2009 年,中药的安全性问题越来越受到公众的重视。“坚持保障公众用药安全”作为中药质量标准建立的首要目标[5]。推广有机氯类农药、二氧化硫残留量测定法,铅、镉、砷、汞、铜测定法,以及黄曲霉毒素测定法等与安全性相关的检测方法,有效地保障了人民用药安全,亦为中药国际化打下了基础。

 

2010 年至今,随着科学仪器和检测技术快速发展,部分中药质量标准增加了指纹/ 特征图谱、液质联用技术、聚合酶链式反应法等先进检验检测方法,进一步提高了检测方法的全面性、灵敏度、专属性和可靠性,为提高中药质量控制水平发挥了重要作用[5-6]。

 

虽说中药药品标准应尽可能体现药品质量概貌,与药品的有效性、安全性相关联,但是中药药品标准仅是药品检验的依据,是药品质量的客观反映,不是保障药品质量的根源,尤其对复杂体系的中药,仅靠药品标准难以完全担负控制产品安全、有效的重任。

 

1.3 中药质量控制的管理规范体系

 

加强中药质量控制,只靠制剂产品的终端检验是不够的,还需加强对过程的管控。《中药材生产质量管理规范》(GAP)、《药品生产质量管理规范》(GMP)、《药品经营质量管理规范》(GSP)等构成了全链条管控中药质量的管理规范体系。2019年,新修订《药品管理法》颁布实施后,上述质量管理规范也从认证监管变为日常监管,强化了药品上市许可持有人持续合规的主体责任。比如,GMP 由5 年一次的认证检查,改为日常对GMP执行情况进行检查,监督企业的合规性,亦对企业持续符合GMP 要求提出了更高的要求[7]。

 

将GAP 纳入中药质量管理体系,体现了我国对中药材质量的高度重视。2002 年,原国家药品监督管理局发布实施GAP,要求在中药材产区以自建或共建的方式,规范化、规模化种植中药材。GAP 的实施为促进中药材规范化、规模化和产业化发展积累了丰富的经验,但近20 年来实施得并不广泛,中药材种植环节主动实施的意愿不足。目前新的GAP 及相关配套制度正在制修订中。新修订的GAP,要求企业建立中药材生产质量追溯体系,保证从产地和地块选择、种子种苗选育、农兽药使用、采收期确定、产地初加工以及包装、储运等全过程关键环节可追溯,鼓励企业运用现代信息技术建立追溯体系;强调对中药材质量有重大影响的关键环节实施重点管理,同时重视全过程细化管理,树立风险管控理念;以高标准、严要求作为GAP 修订的出发点,兼顾中药材生产现实和当前技术水平;立足中医药特点和传承,鼓励采用适用的新技术[8]。

 

1.4 中药全过程质量控制研究体系

 

中药制剂生产属于一个复杂系统,对于中药制剂的质量控制应建立完善的全过程质量控制体系,包括对中药材、饮片、制剂等过程的质量控制。近两年,国家药品监督管理局药品审评中心(以下简称药审中心)发布了近10 个药学研究技术指导原则,以加强中药全过程的质量控制研究。

 

一是完善中药全过程质量研究。为完善中药质量全过程控制,药审中心发布了《中药新药质量研究技术指导原则(试行)》[9]、《中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则(试行)》[10],以通过全过程质量控制更好地保障中药的安全性、有效性和质量可控性。二是构建中药新药质量控制体系。为完善符合中药特点的新药质量控制体系,药审中心发布了《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则(试行)》《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则(试行)》《中药新药质量标准研究技术指导原则(试行)》[11],提倡通过建立完善的中药材、中药饮片或提取物、制剂等质量标准进而形成中药制剂的质量控制体系,反映中药制剂生产过程中从饮片或提取物、中间体到制剂的量质传递情况。三是提高中药生产的均一稳定水平。针对在中药制剂的生产过程中,中药材的质量差异会传递至处方药味、中间体及成品,直接影响中药制剂批间质量稳定等问题,药审中心发布了《中药均一化研究技术指导原则(试行)》[12],以减少此类原因导致的质量波动,提高中药制剂批间质量的稳定可控。四是鼓励新技术、新方法应用于中药质量控制。为提高中药质量控制水平,更好地反映中药整体质量,药审中心发布了《中药生物效应检测研究技术指导原则(试行)》[13],鼓励探索研究建立相应的生物效应检测方法用于中药质量控制,与现有理化检测方法相互补充,完善中药质量控制体系。

 

2 思考与展望

 

2.1 重视源头控制和生产过程控制

 

在实际的中药质量控制研究中,相较于制剂的质量研究,对所用中药饮片的质量是否能保障制剂有效性、安全性质量需求的系统研究开展较少,忽视对源头中药材质量控制的现象也较为普遍,往往仅根据制剂药品标准的含量测定指标选择相应指标含量合格的中药材,脱离制剂有效性、安全性质量需求,仅简单满足检验要求,这必然会导致中药质量控制不理想,甚至会生产出“合格的劣药”。从传统来看,中药生产十分注重选材和制备工艺,在“配方独特”的基础上,“选料上乘、工艺精湛”方能显现更好的疗效。如同仁堂历代恪守“炮制虽繁必不敢省人工,品味虽贵必不敢减物力”的传统古训,秉持“修合无人见,存心有天知”的自律意识,确保了同仁堂品牌的经久不衰[14]。在现有制度下,要落实药品上市许可持有人主体责任,由被动接受监管转变为主动的质量保障。中药质量控制应从源头和工艺进行严格把控,以选材和工艺为因,质量检验为果。为此,一是要将中药质量保障体系向中药材种植、加工环节延伸,经综合评估后选定符合制剂有效性、安全性质量需求的中药材,并确保其资源可持续利用。二是要加强制剂工业化生产投料用中药饮片的质量控制研究,深入开展从临床调剂用中药饮片到工业化生产投料用中药饮片的变更验证研究,实施中药均一化投料,提高中药制剂批间质量的稳定可控。三是要加强生产全过程的质量控制。细化研究固定生产工艺及参数,建立并持续完善包括中药材、中药饮片、中间产品和制剂等在内的完整的质量控制体系,对各环节的量质传递进行充分研究,提高智能制造水平。

 

2.2 建立符合中药特点的整体质控指标

 

在现阶段,存在中药质量标准难以完全反映产品质量的问题。针对这种情况可从两个角度完善中药质量标准。一是基于“整体观念”控制和评价中药质量。中药成份复杂,难以用单一的化学成份评价产品质量。基于传统中医药理论的“整体观念”控制和评价中药质量,是符合中药特点的质量控制理念,也是现阶段所倡导的。比如,基于中药物质群整体作用的认识,建立具有信息量大、特征性强、整体性和模糊性等特点的指纹/ 特征图谱、对照提取物、标准制剂等方法,以评价中药批间质量是否稳定可控[15]。若中药复方制剂的指纹图谱建立和测定方面实有困难,可在制剂中针对处方和工艺特点建立浸出物检查项目,或含膏量(或总固体)的检查项目[16]。二是以临床为导向完善中药质量标准。较多中药质量标准的含量测定成份仅为指标成份而非有效成份,难以关联中药的有效性、安全性,还需进一步强化含量测定指标与工艺、稳定性、有效性及安全性的相关性。另外,可探索开展生物效应检测等研究,以进一步加强质量标准与有效性和安全性的关联。

 

2.3 质量管理体系需进一步完善

 

中药产业链长,包括中药材的种植养殖、产地加工、流通贮藏、中药饮片炮制、中药制剂生产、处方使用等环节,横跨一、二、三产业,涉及农业农村、林业和草原、工业和信息化、药品监管、商务、中医药等多个部门,体系较为复杂,监管难度大。我国虽已初步构建中药质量管理体系,但是还需根据中药特点进行有针对性的完善。一是要加快修订完善GAP 及其配套制度,制定完善中药相关的GMP。二是要注重质量追溯,强化从源头开始的质量控制理念,畅通中药注册及上市后监管环节,确保上市后生产所用中药材、中药饮片质量及制备工艺等符合药品获得上市许可时由国务院药品监督管理部门核准的要求。三是要加强跨部门协调,实现有效的全流程监管。

 

2.4 质量控制工具需创新

 

随着各种新型分析仪器、新技术及新方法的应用,中药质量控制技术得到迅速发展,用于中药质量控制的新工具也不断产生。比如,中药指纹图谱具有中药物质群整体性、模糊性的特点,能较全面地反映中药所含的复杂化学信息;电子鼻、电子舌、电子眼等仿生技术可以很好地弥补传统感官鉴定技术的不足,使鉴定结果更科学、更具客观性和准确性[17] ;DNA 条形码分子鉴定法可以用于保证物种来源的准确性[18] 等。

 

此外,国际上药品质量管理理念也值得学习借鉴。国际人用药品注册技术协调会(ICH)出台了Q 系列指南文件,包括Q8(药物研发)、Q9( 质量风险管理)、Q10(药品质量体系)、Q12(药品生命周期管理的技术和监管考虑)等,适用于研发、技术转移、商业生产、上市后变更等的药品全生命周期的质量管理。这些文件中包含国际上用于药品质量控制行之有效的诸多工具,均可借鉴用于中药质量控制水平的提高。比如,对于物质成份复杂的中药制剂,通过树立质量源于设计(quality by design, QbD)理念,可建立从源头开始的主动设计质量控制模式[19-20]。再如,中药制剂在生产过程中面临复杂性和不确定性较大时,可针对不同产品,全面梳理生产过程中各环节可能出现的潜在风险,应用危害分析与关键控制点(hazard analysis and critical control points,HACCP)等工具,构建以风险为导向的全过程监控关键点质量控制系统[21-22]。

 

3 结语

 

传承创新发展中医药是新时代中国特色社会主义事业的重要内容,是中华民族伟大复兴的大事[1]。加强中药质量控制,事关中医药特色、优势的发挥,事关中药产业的高质量发展。唯有上承古代先贤之智慧,下启科技创新之新局,才能有力推动中药质量控制水平的提高。传承好、发展好、运用好中药这一中华民族的瑰宝,做好中药质量控制的传承创新工作,全体中药界同仁责无旁贷,虽任重道远,但使命光荣。

 

引用本文

 

刘思燚,蔡毅,于江泳,曲建博,王海南*.论中药质量控制的传承与创新[J].中国食品药品监管.2021.09(212):4-9.

 

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来源:中国食品药品监管杂志