吸入粉雾剂的处方与工艺直接影响产品性能和稳定性，也可能对产品的安全性产生影响。虽然吸入粉雾剂处方和制备工艺简单，但粉体学的性质较为复杂。本文就该剂型的处方组成与开发、制备工艺以及影响制剂性能的因素进行了综述。

吸入粉雾剂( dry powderinhaler，DPI) 系指固体微粉化原料药物单独或与合适载体混合后，以胶囊、泡罩或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者吸入雾化药物至肺部的制剂［1］。

根据药物与辅料的组成，DPI 的处方一般可分为: ① 仅含微粉化的药物。② 药物加适量的辅料，如润滑剂和助流剂。③ 一定比例的药物和载体组成的均匀混合物。④ 一定比例的药物和载体以及适当的润滑剂、助流剂或抗静电剂组成的均匀混合物［2］。

DPI 的处方组成直接影响制剂的性能和稳定性［3］。一般认为，DPI 的处方应满足以下特点:① 原料药和辅料应具有物理和化学相容性。② 原料药和辅料的物理和化学稳定性应符合要求。③ 患者应不会尝到不良的味道。④ 在制剂整个有效期内，递送剂量和空气动力学粒径分布应符合要求并保持稳定。⑤ 处方流动性良好。⑥ 当气流通过DPI 时，药物和载体能够有效分离，以使到达肺部的药物活性成分含量符合要求。

DPI 的早期开发集中于治疗哮喘和慢性阻塞性疾病。市售药物治疗机制大多属于3 种［4 － 5］: ① β2肾上腺素受体激动剂。② 皮质类固醇( ICS) 和过敏介质阻滞剂( 色甘酸钠) 。③ 抗胆碱能药物。通常是一种药物的单方或几种药物组合的复方，给药剂量在几微克到几百微克的低剂量范围内( 色甘酸钠除外，属于毫克级别) 。随着吸入治疗和DPIs 产品的发展，DPI 开始应用于其他领域［5］，比如治疗感染性疾病( 如结核病和囊性纤维化) 的抗生素、抗病毒( 如流行性感冒和麻疹) 的疫苗、经口服给药途径疗效不佳的全身性作用药物( 如治疗糖尿病的胰岛素、治疗帕金森病患者间歇期的左旋多巴或者需要迅速起效的药物如止痛剂芬太尼) 。

一般来说，处方中添加辅料可改善药物活性成分的物理或化学稳定性、制剂的机械性能或药物性质。DPI 中添加辅料的目的与其他药品一致，即保证能够生产出耐用性和稳定性均良好的产品，以使整个效期内药品安全有效。[药研排版]

尽管辅料不是治疗药品的活性成分，但其通常对制剂的稳定性、活性成分的生物利用度、患者的依从性等产生显著影响，因此应给予充分研究［6］。DPIs 产品中辅料的特点在于: ① 对于大多数DPIs产品，辅料(如使用) 的用量在处方中占有很大的比例［3］，因此辅料对于DPIs 产品的性能起着关键的决定性作用。② 与胃肠道不同，肺部的缓冲能力有限，因此，辅料应具有肺部内源性，并且能够轻易地代谢或清除［4］。

1.2.1 载体  DPIs 中最重要的辅料是载体。将微粉化的原料药和较大的载体粒子混合，能够增加流动性，减少团聚并且帮助分散。判断某种辅料可否用于载体最重要是其理化性质，因它可直接影响制剂的性能。如今，应用最多的载体是乳糖。乳糖具有高度结晶、流动性的特点满足DPIs 对载体的要求;同时与其他糖类相比，吸湿性较低，也可作为其优势之一。但是，由于乳糖属于还原糖，故不适合用作伯胺类药物以及多肽或蛋白质吸入产品的载体，并且来源于牛动物时，还应证明其无传染性海绵状脑病( TSE) 的风险。另有报道称［7］，在处方中增加微细乳糖可有助于分散并增加微细粒子剂量。但需注意的是，吸入微细的载体粒子可能会引起刺激和咳嗽，因此应该研究该处方长期吸入的安全性试验数据。

其他糖类，如甘露醇和葡萄糖也可作为DPIs 的载体，其中甘露醇为非还原性糖，可弥补乳糖的不足。磷脂类，如磷脂酰胆碱和胆固醇以及氨基酸类也可用作载体。在处方筛选时，应该关注所选用载体用于吸入给药的安全性［2］。

1.2.2 润滑剂和其他辅料  有时为了改善DPI 粉末的粉体学特性、改善载体的表面性质以及抗静电性能，以便得到流动性和粒度更佳的粉末，故在处方中加入一定量的润滑剂、助流剂以及抗静电剂［2］。

硬脂酸镁来源于天然产物棕榈油，广泛用作固体制剂的润滑剂，已作为润滑剂应用于DPIs 产品中。硬脂酸镁不是纯化学物，市售的硬脂酸镁主要是硬脂酸盐和棕榈酸盐组成的混合物。由于硬脂酸镁为疏水性，故可以作为水分屏障，改善制剂贮存过程中的稳定性。已有研究证明［8］，处方中的硬脂酸镁可提高制剂微细粒子剂量。 

微粉化单元操作的目的是获得可吸入的药物粒子( 一般情况，粒径＜ 5 μm) 。处方开发者可结合药物性质和研发目的，综合考虑选择微粉化方法。

2.1.1 粉碎法( milling)   现今，微粉化工艺应用最广泛的是粉碎法。其中以气流粉碎法最常用，它通过高速率使粒子间发生碰撞，能够产生低至1 μm粒径的粒子。粉碎法具有简单、可预测、易放大并且经济的优点。但是粉碎可能引起结构的改变( 比如产生无定型) ，进而改变粒子的表面性质，这可能使得处方的流动性和分散性不佳［4］。对于多晶型药物，当明确晶型对药物的疗效有明确影响时，则在使用粉碎法进行微粉化处理后，应对药物晶型的变化进行详细的考察和研究［2］。

2.1.2 喷雾干燥法( spraydrying) 和其他  其他用于微粉化的技术包括喷雾干燥法、超临界流体法、冷冻干燥法等，其中以喷雾干燥法最为常用。喷雾干燥法是粒子形成( 即粒径增加) 的过程，而粉碎法恰恰相反。喷雾干燥法具有粒径分布可控，并在一定程度上粒子形状和粒子表面形态也可控的优点［9］，且通常情况下在自然状态下即形成无定型。由喷雾干燥法得到的粒子空气动力学粒径小、相互作用力低、在气流作用下易分散［9］。但是，喷雾干燥法可能仅产生无定型粒子或其他非目的晶型，并且对于此过程可能产生的水分或其他有机溶剂也需要在处方筛选时严加控制［2］。

2.2.1 混合  药物和载体粉末混合是DPIs 生产的关键步骤。理想情况下，得到的混合物应是: ① 均一单相( 最好有相同的粒径分布、形状和表面性质等) 。② 在之后的机械操作中应保持完整，即稳定。③ 吸入时，药物粒子和载体能够轻易分离。混合时的生产条件以及粉末的理化性质( 如水分、粒径、密度、表面性质等) 均对混合均匀性有影响［10］，需要在工艺开发中予以研究。生产条件主要有混合器的选择( 型号、生产能力、填充水平等) 、转速、混合时间、加入顺序以及环境湿度等。

2.2.2 灌装和贮存  处方混合后，灌装至胶囊、多剂量泡罩或贮存罐中，并保存在适当的条件下。灌装过程中的压实度和贮存条件的温湿度均可能影响DPIs 产品的性能。

微粒系统的特点是DPIs 性能的核心，核心的本质是粒子间相互作用力，主要包括4 种［4］: 表面粗糙引起的机械力、水分存在时的毛细管力、静电作用力和范德华力。药物活性成分和载体( 如使用) 的理化性质，包括结晶度、粒径、粒子形状、表面积和形态等影响粒子间相互作用力，因而对制剂的流动性、分散性和疗效均有重大影响。（药研排版）

同一种药物不同的晶型具有不同的稳定性、溶解性、甚至是生物利用度。一般选择最稳定的晶型以降低转晶风险。也有研究表明［11］，难溶性药物以无定型存在时，溶解度和生物利用度均有提高，因此确定药物的晶型是处方开发的重要部分。原料药生产过程中，包括从溶液中结晶的过程，因此还需要关注晶癖。同一晶型可以有不同的晶癖，晶癖影响粒子空气动力学行为，从而影响肺部沉积［4］。载体的多晶型态会影响药物-载体间的相互作用力［7］。

水分对DPI 有较大的影响，水分增加，会影响喷出药物的粒径分布，药物的稳定性，药物在装置中的停留以及由此引起的递送剂量变化［3］。处方筛选过程中，应控制原料药的水分，对微粉化的药物及辅料的水分进行检查。在混合和灌装过程中，应将环境湿度控制在低于药物和辅料的临界相对湿度值下［2］。贮存过程中，当处方具有引湿性时，应该将其保护在密封性良好的包装内，以防止水分进入。

空气动力学粒径是反映肺部沉积和最终疗效的最重要的性质。一般认为，当药物的空气动力学粒径范围在1 ～ 5 μm 时，能够到达最有效吸收部位的外周气道; 大于5 μm 的粒子通常沉积在口腔或咽喉，小于0．5 μm 的粒子不会沉积，随布朗运动继续前行。

载体的粒径分布可直接影响肺部沉积量。

目前，级联撞击器法( cascadeimpactor，CI) 是收载于《美国药典》( USP40) 、《欧洲药典》( EP9． 0) 和《中国药典》( 2015 版) 的法定方法。由CI 方法得到的较重要的计量学参数分别是微细粒子剂量( 一般以小于5 μm 为界) 、质量中值空气动力学直径( 衡量“平均”粒径的有效工具) 和几何标准差( 描述空气动力学粒径的分散情况) 。

微粉化后的药物活性成分比表面积相对较大。表面积不仅取决于粒径和形状，表面形态也影响表面积。在相同体积下，表面粗糙的粒子比表面光滑的粒子表面积更大。表面积改变可引起粉末吸附性改变，因此影响制剂的分散性能及稳定性。载体的表面形态不同，对微粉的吸附力可能不同，就可能引起制剂在质量和疗效上的差异［2］。例如，表面光滑的乳糖可能在气道中较易与药物分离。通过制造指定形态的原料药粒子或修饰载体可得到特定表面形态的粉末，这样可调节粒子间相互作用力，从而改善肺部沉积［4］。

DPI 通常是单相固体颗粒共混物。由于粉体所处的能量状态相对较低，因此处方相对稳定。相比于其他吸入剂型，DPI 处方关注点更多集中于粒子的粒径和制剂的分散性能。本文首先简述了DPI 的处方及各组成成分，之后介绍了其制备工艺，最后对影响制剂性能的因素进行了概括，以期为DPI 处方开发和工艺研究者提供一点科学的思路和参考。

作者｜高蕾、马玉楠、王亚敏、宁黎丽、姚方耀（CDE）