药品上市许可持有人的制度于2019年新修订的《药品管理法》中正式确立后，国家药监局对药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）的监管重视程度逐年上升，并且在2022年以及2023年前后发布了《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理办法公告》（2022年第126号）以及《关于加强药品上市许可持有人委托生产质量管理工作的公告》（2023年第132号），我们在对持有人进行药品GMP符合性检查的过程中，发现了一些较为共性的问题，比如共线生产管理不到位、药品上市放行制度建设不完善等，这些问题可能会给产品质量带来风险。

为此，本期“错题本”栏目聚焦在持有人药品GMP符合性检查中的典型缺陷案例，通过缺陷分析、法规要求、缺陷整改，帮助企业避免类似问题的重复发生，提升持有人质量体系管理水平。望致知力行、踵事增华。

错题1

持有人对生产受托方固体制剂生产线新引入产品的变更情况未能充分知情。未与受托方建立必要的约束规定以避免新引入产品对委托生产品种交叉污染的潜在影响，对其进行的质量体系审计也未包括生产线新引入产品的变更情况。持有人出示的《受托方固体制剂生产线共线生产风险评估》中列出该车间共线生产的药品品种及预定用途，但未列明药品的毒性、最小治疗日剂量、共线药品之间的配伍禁忌等理化性质和临床安全数据，即判断所生产品种均无高活性及致敏性、可共线生产。

上述错题中需关注变更管理和产品共线生产这两个风险点。持有人在对受托生产企业进行管理的过程中，通常会聚焦在品种本身的工艺和质量文件，忽略对受托企业生产车间整体的运行状况的管理和评估，特别是生产线上生产品种的变化，如新品种的引入等。同时持有人通常会依赖于受托生产企业进行产品共线生产风险评估，自身对于产品共线生产的风险认识往往不到位，并且仅在首次委托生产时对受托生产企业提供的产品共线生产风险评估进行审核，忽略共线生产风险评估为动态文件，应定期回顾采取的风险控制措施的有效性。

法规要求：

《药品生产质量管理规范》（2010年修订）第二百七十九条规定“委托生产或者委托检验的所有活动，包括在技术或其他方面拟采取的任何变更，均应当符合药品生产许可和注册的有关要求。”

《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》第十六条规定“委托生产药品的，持有人……应当履行变更管理审核……等义务；持有人不得通过质量协议转移依法应当由持有人履行的义务和职责。

建议：

（1）持有人在制定质量协议时，应对“产品质量相关的变更”有明确的解释和定义，不是狭义的将变更限制在“产品工艺变更”以及“产品质量标准变更”两个方面，而应该基于产品实际生产过程，针对逐个生产环节进行风险评估，明确需要由双方进行审核和批准的变更事项，同时持有人还应根据风险评估结果制定关于受托方变更上报、评估、批准的流程，避免类似错题情况的发生。

（2）持有人在对受托生产企业进行定期质量审计的过程中，应关注受托生产企业的所有的变更情况，如公用系统变更、设施设备变更、实验室仪器变更等。

（3）持有人应具备有相关专业知识的人员进行共线生产风险评估和审核，相关人员应能识别出产品共线生产过程中可能存在的风险点并且对风险控制措施的有效性进行科学合理的判断和持续追踪，必要时需要重新进行共线生产风险评估。

错题2

持有人在进行产品上市放行时，要求对批生产记录以及批检验记录进行形式审查，但未建立相应的形式审查记录，未明确形式审查的要求，未包含对同步发生的变更进行评估和批准情况。

上述错题风险点在于产品上市放行管理。对于委托生产产品通常存在出厂放行以及上市放行两步放行，其中出厂放行由受托生产企业进行、上市放行由持有人进行。持有人在制定相关的管理规程中，未能明确审查的具体操作要求，也为按照GMP的规定对审查过程进行记录。

法规要求：

《药品生产质量管理规范》（2010年修订）第二百二十八条：“应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录。”

第二百三十条 产品的放行应当至少符合以下要求：

“（一）在批准放行前，应当对每批药品进行质量评价，保证药品及其生产应当符合注册和本规范要求，并确认以下各项内容：

1.主要生产工艺和检验方法经过验证。

2.已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录。

3.所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名。

4.变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准。

5.对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核。

6.所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理；如偏差还涉及其他批次产品，应当一并处理。

（二）药品的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定。

（三）每批药品均应当由质量受权人签名批准放行。

（四）疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品放行前还应当取得批签发合格证明。”

建议：

（1）持有人应建立产品上市放行操作规程及记录，并且该操作规程应包含具体的审核要求、关注重点，如关键工艺参数、收率等，审核结果应在记录中进行体现并有明确结论。

（2）持有人在审核批生产情况和批检验情况时，应关注该批次或者该生产周期内相关的偏差、变更、OOS的具体调查和评估情况，应明确上述偏差、变更、OOS等是否影响产品上市放行或者是否已经关闭。