元素杂质（Elemental Impurities，EI）是2018年的一个热点名词，它之所以一下火起来，就是因为美国药典（USP）要求所有新药和仿制药，无论是市售、审评中还是将要申报的，必须从2018年1月1日起满足元素杂质限度控制通则（USP<232>）的要求。就像十年前USP提出对残留溶剂杂质的控制一样（USP<467>），新的USP<232>提出了一系列的无机元素杂质及其限度的要求来确保药品更高的安全性。这无疑对制药企业又多了一个产品安全性控制的紧箍咒。

限度控制规定出台的来龙去脉

早在上个世纪初，美国药典就对药品中的重金属元素（USP<231>）进行控制来保证药品的安全性。但是只采用灵敏度不高、无选择性、低重现性、实验可操作性差的硫化物沉淀法以及分辨率差的目视比色法来检测重金属的含量，方法有时不能检测到重要的重金属，甚至高于限度水平的汞也检测不到，而且这些方法还会产生大量硫化氢毒气造成安全隐患。

基于以上问题，在1995年USP开始着手修改这个使用了近一个世纪的方法，引入先进的检测技术来检测重金属的含量。几经修改后，2015年12月USP出台了USP<233>，用现代的ICP方法来进行无机元素杂质的控制，这个方法具有以下优点：同时多元素分析、快速分析、小样品量、更低检测限、可比的或更好准确度、操作简单、更简单的样品制备、更少化学干扰。

2017年12月，USP更新了最新一版的USP<232>，其中列出了与ICH指导原则相同的需要控制的无机杂质及其限度。

USP改革的同时，ICH于2009年10月批准了金属杂质课题，并在2014年12月发表了最终版的元素杂质指导原则（Q3D）。ICH规定已经上市的药品必须在该指导原则发表36个月内满足元素杂质限度要求（2017年12月）。

大家对提出元素杂质的控制时间可能存在一个误解。

欧盟早在ICH的Q3D发表之际，就要求药品申报满足这一要求；日本在2015年9月30日也开始采纳ICH的指导原则的规定；紧接着，加拿大在2016年1月29日也把ICH的要求列入药品申报的相关规定中。

美国FDA在2015年10月将ICH的指导原则发表在Federal Register。2016年6月，FDA发表的一个指导原则中规定，2016年6月1日开始，所有新申报的新药或仿制药必须对元素杂质按照ICH的Q3D指导原则进行风险评估。2018年1月1日开始，FDA规定所有美国药典药品（NDA，ANDA和OTC），无论是市售、审评中的、以及将要申报的，都要满足USP<232>/<233>的要求。对于非美国药典的药品（NDA和ANDA）必须满足ICHQ3D对无机元素杂质的要求。

哪些产品需要控制？

本指南适用于化药制剂产品以及生物药产品，包括含有纯化后的蛋白质和多肽（包括采用复合或非复合来源生产的蛋白质和多肽）的药品及其衍生物、合成多肽、多核苷酸和低聚糖的药品。

不适用的药品包括不适用于临床研究阶段的药品，也不适用于植物药、放射药、疫苗细胞、代谢产品、DNA产品、血制品、渗析溶液、产品中元素有疗效的药品，还有用于基因治疗、细胞治疗、组织再生的药品以及保健品、兽药、全静脉营养液。

哪些元素需要控制？

药品无机元素杂质出现可能来自于制药工艺中所使用的设备、原料、辅料、溶剂及包材。根据无机元素杂质每日允许暴露值（PDE）及在固体、注射剂及吸入药品中出现的可能性，把无机元素杂质分为三类。

第1类

元素砷、镉、汞和铅是对人有毒性的物质，已限制或不再用于药品生产中。其在药品中出现一般是来自于通常使用的物料（例如矿物质辅料），必须进行风险评估。

第2类

本类别中的元素一般被认为是与摄入途径相关的人类有毒物质，又分A，B两类。

2A类：元素钴、镍和钒。在药品中出现可能性相对较高的元素，因而需要对所有元素杂质的潜在来源及所有摄入途径（如所指）进行风险评估。

2B类：元素杂质包括：银、金、铱、锇、钯、铂、铑、铷、硒和铊。由于自然含量较低、与其它物料共存可能性较低，这些是在药品中出现的可能性较低的元素。因此，除非其在原料药、辅料或药品的其它成分生产中被有意加入，否则可被排除在风险评估以外。

第3类

这类元素包括钡、铬、铜、锂、钼、锑和锡。本类中的元素在口服摄入时具有相对较低的毒性（高PDE，通常>500μg/day）。对于口服摄入，除非这些元素被有意加入，否则不需要在风险评估中进行考虑。对于注射和吸入给药药品，除非给药途径的PDE超过500μg/day，否则也要在风险评估中评价这些元素杂质出现的可能性。

其它元素

元素包括：铝、硼、钙、铁、钾、镁、锰、钠、钨和锌。有些元素杂质因为其较低的毒性和/或在地方法规中的要求不同，其PDE还没有建立。如果这些元素杂质出现或包括在药品中，其它指南和/或地方性法规和规范可能适用于特殊的元素（例如，铝，损害肾功能，锰和锌对于肝功能不全的病人），或考虑其对药品成品质量的影响（例如，钨杂质在治疗性蛋白质中出现）。例如21CFR201.323规定，在全静脉营养液中，铝的含量不能高于25μg/L。按照21CFR73.1200(c)的规定，药品中铁的PDE不能超过5mg。

以上无机元素杂质必须定入产品质量标准吗？

PDE值的30%用来衡量是否将无机元素杂质定入药品的质量标准。如果药品中所有来源的元素杂质水平低于PDE值的30%水平，而申报人已对数据进行了适当的评估，证明对元素杂质的控制已经足够充分，则不需要制定质量标准。

如果风险评估证明元素杂质的水平高于30%PDE，则要建立质量标准来保证元素杂质水平不会超过药品的PDE值。

在提交申报时，如果没有其它论证，一种元素杂质的水平和可变性可以通过提供成分或药品具代表性的、3批生产规模或6批中试规模批次所得的数据来建立。对于有些具有内在可变性的成分（例如，矿物质辅料），在应用控制阈值时，除了30%的PDE值，可能还需要提供额外的数据。

需要准备哪些文件来满足FDA注册要求？

市售药品

元素杂质的风险评估报告应该在下一个药品的年度报告里。

审评中的NDA/ANDA

原来FDA建议申报人完成元素杂质的风险评估报告，并在现场核查时进行审阅。但是FDA仿制药办公室于2018年2月7日发布了关于“申请人决定何时向FDA提交元素杂质数据的考虑因素”的指导文件。给出了两个例子讨论了这样一个事实：尽管GDUFA审评时间限会延长3个月，但作为主动提供的增补尽快提交信息会是最快捷的方式（在大多数情况下）解决元素杂质问题，并且如果元素杂质问题是唯一缺陷的话，这会尽可能短的延迟批准。

将要申报的NDA/ANDA

在元素杂质的风险评估报告以及支持材料完成后，放在申报材料中产品开发部分（CTD的P2）。

共有三种元素杂质风险评估方式：最终药品的元素检测法；总量计算法：对原辅料各个组分进行检测，再进行元素杂质总量的计算；单组分评估法。

如果在风险评估中已确定内包材和生产设备不会增加药品中的元素杂质，则不需要考虑。如果内包材和生产设备存在可能引入元素杂质，则在计算辅料和原料药中的元素杂质，也要考虑这些来源的影响。

1 最终药品的元素检测法

采用USP<233>或自己验证过的分析方法来检测成品中无机元素杂质的含量，来评估成品中的各个无机元素是否满足USP/ICH的PDE限度。

每日PDE≥测量值（ug/g）X每天最大剂量（g/day）

这个方法的主要优点是直观，并考虑到了潜在的工艺设备产生的金属污染。

2 总量计算法

采用USP<233>或自己验证过的分析方法来检测各个原辅料组分中无机元素杂质的含量，按照每个组分的实际用量和药品的最大日用量进行计算，来评估成品中的各个无机元素是否满足USP/ICH的PDE限度。

其中：

M=制剂中的每个组分

CM=该组分中重金属浓度测量值（µg/g）

WM=制剂中组分的重量（g）

DD=每日给药最大剂量（g/day）

3 单组分评估法

对药品每日剂量不超过10g的品种，如果在制剂中每个原辅料组分的重金属浓度不超过USP<232>中的表3或者ICH Q3D的表A.2.2中的浓度限度，说明成品中的各个无机元素满足USP/ICH的PDE限度，不需要进一步计算。

方法2和方法3的优缺点如下：

 主要优点：

1.单组分样品处理比制剂样品处理更简单；

2.可以避免单个组分重金属超标导致成品元素杂质超标；

3.单一组分的测定结果可以用于多个制剂品种的计算。

 主要缺点：

1.需要对成品中每个组分进行检测，分析工作量巨大；

2.如果单一组分有多个供应商，需要对每个供应商提供的该组分进行检测；

3.没有考虑到潜在的工艺设备产生的金属污染。

如何评估内包材中的无机元素杂质对液体和半固体制剂的影响？

从内包材中可浸出的(leached)元素杂质：对可能从内包材引入的潜在元素杂质应基于药品类型和其它包装材料间的可能的相互作用进行评估。如果通过对结构材料的审核证明内包材不含有任何元素杂质，则不需要进行额外的风险评估。

由于无机元素从内包材浸出至固体剂型的可能性是非常小的，不需要在风险评估中进行深入考虑。但对于液体和半固体剂型，在药品的货架期内，元素杂质从内包材中浸出到药品中的可能性比较大，此时应对内包材中可能浸出(leached)的元素杂质进行研究（在清洁、灭菌、辐射后等），一般要在药品的内包材评估中对该类元素杂质做重点论述。

总之，无论是FDA、USP还是ICH都已经明确的要求从2018年1月1日起对所有上市的、正在申报的、将要申报的药品进行无机元素杂质的风险评估，来保证药品的安全性。