硬脑（脊）膜补片注册技术审查指导原则（征求意见稿）

一、前言

本指导原则旨在为食品药品监管部门对注册申报资料的技术审评提供技术指导，同时也为注册申请人进行硬脑（脊）膜补片的注册申报提供参考。

本指导原则系对硬脑（脊）膜补片产品非临床注册申报资料的一般要求，注册申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。

本指导原则是对注册申请人和审评人员的技术指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有其他科学合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

二、适用范围

本指导原则所涉及的硬脑（脊）膜补片是指用于硬脑膜和/或硬脊膜缺损暂时或永久性修补的片状材料类产品。材质涵盖聚四氟乙烯/聚氨基甲酸酯类等不可吸收合成材料、聚乳酸/聚己内酯等可吸收合成材料、动物源性材料、同种异体材料、复合材料等。

三、注册单元划分

不同的材料化学成分（不包括染料）、不同的生物来源、不同结构设计（如孔隙结构）等产品需划分为不同的注册单元。同时可适用于硬脑膜和硬脊膜的同一产品可作为同一注册单元申报。

四、注册申报资料要求

注册申报资料按照国家药品监督管理局相关法规要求进行提供，尤其注意以下几方面内容：

（一）综述资料

1. 参照《医疗器械通用名称命名规则》等相关文件规范产品通用名称。
2. 阐述产品工作原理、作用机理，预期与人体接触部位、接触方式、作用时间。
3. 外型结构描述及相应图示：阐述产品结构与组成并提供产品整体结构示意图、局部细节示意图（如分层结构图示）、产品清晰照片、扫描电镜检查照片（如表面结构及孔隙特性）。
4. 产品基本信息示例：形状；尺寸（长度、宽度、厚度、单丝直径、孔尺寸、孔隙率等适用项目）；多层补片各层间连接方式描述（如缝合、粘合等）；单位面积重量（g/m²）等。

按照如下表格形式分别列出产品的基本信息（可根据具体情况增减项目）：

1. 阐述产品所有组成材料（包括所用基质材料、交联剂等任何生产过程中加入的成分）的规范中文化学名称、材料牌号（若有）、材料商品名（若有）等，混合材料请明确各自比例。若原材料外购，需明确原材料供应商并附其资质证明文、供销关系证明文件（供销协议）、质量标准及测试报告、材料分析证明、材料安全数据表等。对于有相关材料国家标准/行业标准的原材料，应提供原材料符合标准的验证报告。
2. 明确申报产品型号规格的表述方式，阐述各型号规格间的异同点。
3. 明确产品包装材料、保存液成分（如有），详细提供用于维持器械无菌的包装描述。必要时，提供相关包装图示及照片。
4. 提供参考的同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。同时列表比较说明产品与参考产品（同类产品或前代产品）在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标以及适用范围等方面的对比情况。

（二）研究资料

1. 产品性能研究

（1）详述产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据，提供采用的原因及理论基础，提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本。

（2）提供终产品性能验证资料，包括但不限于以下性能：拉伸强度，顶破强度，缝合强度（如需缝合），连接强度（如有多层结构或由不同部件连接），断裂伸长率，防渗透性能，刚性，免疫原性质量控制指标（如DNA残留量、杂蛋白）等。申请人应根据具体产品特性，考虑需增加的性能研究项目，对于不适用的项目，亦应说明具体理由。

所提交研究报告应详细明确各性能指标可接受的标准、具体试验方法、检测样品批次及样本量、试验结果数据及试验结论等。提交验证样本量的确定依据。

（3）对于含有微孔结构设计的产品提供孔隙结构的研究资料，包括孔径、孔隙率、孔的贯通性设计依据及验证资料。对于采用交联工艺产品，提供交联程度、交联均一性的研究资料。

（4）对于含有可降解/可吸收成分的产品，提供降解周期、降解产物的研究资料，提供产品在体内代谢情况的相关资料，提供产品降解速率和产品主要性能（例如拉伸强度等产品性能）随着时间而变化的研究资料。

（5）测试最终产品中任何有潜在毒性、致癌性的化学成分含量，如有机溶剂、重金属、交联剂等，并提供以上物质的人体限量/阈值及其确定依据。

2、生物相容性评价研究

提供产品的生物相容性评价资料。需对终产品中与患者和使用者直接或间接接触的材料的生物相容性进行评价，生物相容性评价研究资料需包括：

①生物相容性评价的依据和方法。

②产品所用材料的描述及与人体接触的性质。

③实施或豁免生物学试验的理由和论证。

④对于现有数据或试验结果的评价。

目前根据GB/T 16886.1，硬脑(脊)膜补片产品需考虑的生物相容性评价项目包括：细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、亚慢性毒性、遗传毒性、植入试验、热原试验。如果GB/T 16886.1进行了更新，需按照有效的标准版本进行生物学评价。

若申报产品中的材料从未在国内已上市的长期植入性医疗器械中使用，需明确该材料中是否存在潜在毒性、致癌性、免疫原性物质，并应对材料的长期生物相容性进行评价，如长期植入反应、慢性毒性、致癌性等，并对其植入人体后的稳定性进行评价。另外，若产品中含有未曾在国内已上市神经系统医疗器械中使用过的材料，还应注意提供该材料应用于神经系统安全性的支持性资料(如原位植入的动物实验中关于神经毒性观察数据等)。

3、生物安全性研究

对于含有动物源性材料成分的产品，应明确动物地理来源、动物种类、年龄、取材部位、组织性质，参照《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》提供产品生物安全性研究资料。主要涉及原材料来源控制的安全性资料，病毒和／或传染性病原体的风险分析、相应控制措施的描述及验证性资料，涉及产品免疫原性（免疫反应）的风险分析、控制工艺描述及验证性资料。

对于含有同种异体材料成分的产品，提供涉及原材料来源控制的安全性资料，提供供者可能感染的病毒和/或传染性病原体（如艾滋病、乙肝、丙肝、梅毒等）的检验资料［包括供体血清学检测报告、检测所用的具体方法及依据等，其中艾滋病应采用聚合酶链式反应（PCR）方法检测］。应提供病毒和／或传染性病原体的风险分析并详述相应的控制措施，参照《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则》提供灭活和去除病毒和／或传染性病原体工艺有效性的验证试验数据。提供涉及产品免疫原性（免疫反应）的风险分析、控制工艺描述及验证性资料。

其中，关于灭活和去除病毒和／或传染性病原体工艺验证，需注意所提交的研究资料需能证明经选定的处理步骤，与处理前相比，病毒清除总降低系数宜至少要达到六个对数（≥6logs）。

4. 灭菌/消毒工艺研究

描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确产品灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），提供灭菌确认报告。如灭菌使用的方法容易出现残留，需明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。

一般来说，所有硬脑(脊)膜补片都有必要达到10^-6的无菌保证水平，除非有无法实现的充分理由以及其无菌保证水平可接受的证明。

对于采用辐照灭菌产品，应明确辐照剂量并提供其确定依据。如果采用环氧乙烷灭菌法，应确定环氧乙烷、2-氯乙醇和乙二醇残留在器械上的最高残留上限并提供其依据。考虑到环氧乙烷具有神经毒性，除了测定其残留水平外，还应评估环氧乙烷残留物对神经组织的局部刺激作用。提供残留水平对器械的安全性无影响的证明。

5. 产品有效期和包装研究

提供产品有效期的验证报告（包括产品物理、化学稳定性），提供在宣称的有效期内以及运输储存条件下，包装密封稳定性验证资料。不同包装的产品需分别提供。

6. 临床前动物试验

建议选取合适的动物模型进行颅内原位植入动物实验以评估申报产品的有效性及安全性。申请人需说明所选用动物种类的适用性并提供支持性资料，说明硬脑/脊膜缺损模型、动物样本量、观察周期、观察时点、对照样品、观察指标等动物实验设计要素的确定依据。

完整的动物实验观察指标应包括植入物周围组织的组织学检查结果及动物全身反应结果。试验中建议观察以下情况并提供相应结果数据：脑脊液渗漏、粘连形成、组织长入、植入物吸收并被新生组织替代、植入物上血管形成、发热、感染率、脑水肿发生率、脑出血、免疫排斥反应、植入部位脑组织反应、其它组织反应及不良反应等。

7. 其他资料

证明产品安全、有效的其他研究资料。

（三）生产制造信息

1. 详述产品生产加工过程，明确产品生产加工工艺，注明关键工艺和特殊工艺，并说明其过程控制点。明确产品生产过程中各种加工助剂的使用情况及对杂质（如残留单体、小分子残留物等）的控制情况并提交相应的验证资料。提供涉及产品安全性的加工工艺的确定依据以及涉及到的研究性资料、文献资料等。

2. 有多个研制、生产场地的，需概述每个研制、生产场地的实际情况。

（四）风险分析资料

根据YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》，对产品的原材料、生产加工过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期的各个环节，从能量危害（若涉及）、生物学危害、环境危害、有关使用的危害、由功能失效/维护/老化引起的危害等方面进行风险分析，详述所危害发生的原因、危害水平、采取的降低危害的措施以及剩余危害可接受性评定。

（五）产品技术要求

1.性能指标宜根据产品特性制定，包括但不限于：

（1）外观及尺寸：外观，表面结构特性（扫描电镜检查，如适用），长度、宽度、厚度、孔尺寸、孔隙率（适用于有制孔工艺设计的产品）、特殊形状或结构所涉及的其他尺寸，包括允差。

（2）物理性能 

①拉伸强度；

②顶破强度；

③缝合强度；

④若是多层结构或由不同部件连接的产品，要求制定连接强度；

⑤断裂伸长率；

⑥防渗透性能；

⑦刚性。

（3）化学性能

①对于人工合成的不可吸收材料（如聚四氟乙烯、聚氨基甲酸酯等）制成的产品，应包括红外鉴别、酸碱度、还原物质、蒸发残渣、紫外吸光度、重金属总量、微量元素、终产品中有害小分子物质的残留量要求等。

②对于人工合成的可吸收材料（如聚乳酸等）制成的产品，应包括红外或核磁鉴别、特性粘度或平均分子量、分子量分布（如适用）、旋光度（如适用）、单体残留、催化剂残留、溶剂残留、水分残留、重金属含量、终产品中其他有害小分子物质的残留量要求等。若材料为共聚物，还应要求共聚物中各单体形成结构单元的摩尔分数。

③对于由天然材料提取制备而成的可吸收材料，如胶原等制成的产品，至少应包括材料定性要求、材料纯度要求、环境污染可能造成的重金属残留、终产品中有害小分子及大分子物质的残留量要求等。

④对于由动物或人体组织材料经处理制成的产品，如以小肠粘膜、肌腱、心包膜等组织为原料的产品，至少应包括环境污染可能造成的重金属残留、终产品中有害小分子及大分子物质的残留量要求、热收缩温度等。

⑤对于经环氧乙烷（EO）灭菌的产品，应制定EO残留量要求。

⑥对于染色的补片，应制定褪色试验要求。

（除上述要求外，还需参照相关材料的国家标准/行业标准、药典增加适用的化学性能要求；化学性能试验浸提介质和浸提条件的选择应有充分的依据）

（4）无菌。

（5）细菌内毒素：灭菌后医疗器械终产品细菌内毒素水平应不超过2.15 EU/件。

（7）对含有合成可降解/可吸收成分的产品，制定体外降解性能要求。

（8）对于动物源性材料制成的产品，应参照《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》制定适用的技术要求。如免疫原性控制要求，建议于产品技术要求中制订DNA残留量、杂蛋白、α-Gal抗原等适用的免疫原性指标。

2. 若有不适用的项目需在研究资料中详细说明理由。对于无法在终产品中测定的项目，建议对相同工艺处理后的样品进行检测，并在研究资料中提供中间品相关性能的质控资料。

（六）产品说明书及标签

1．说明书、标签样稿应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）要求，还应符合YY/T 0640《无源外科植入物通用要求》中的相关规定。

2．性能特征描述应以企业提交的研究资料及产品技术要求为准，不得含有未经验证的夸大宣传的相关描述。

3．适用范围及禁忌症描述应以企业提交的临床资料为准。

4．说明书中不得使用“防粘连”等宣传化文字和表述。

四、参考文献

• GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准
• GB/T 14233.1《医用输液、输血、注射器具检验方法第部分：化学分析方法》
• GB/T 14233.2《医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：生物学试验方法》
• 《中华人民共和国药典》
• YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》
• YY/T 0640《无源外科植入物通用要求》
• YY/T 0661《外科植入物用聚（L-乳酸）树脂的标准规范》
• FDA-Guidance Document for Dura Substitute Devices; Guidance for Industry. Nov, 2000.
• 《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》
• 《无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则》
• 《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》
• 《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则》