发挥新材料适配优势 加强质量标准化管理——浅谈骨再生修复材料及相关监管科学研究

　　随着社会工业化的发展以及人口老龄化的加剧，病损组织的治疗与康复已成为公众健康的重要需求，特别是在骨、软骨、口腔、心血管等领域尤其突出。目前，临床应用的高端植介入医疗器械主要由医用陶瓷、医用金属、医用高分子材料以及各种复合材料等构成。由于材料与人体之间的相互作用会产生各种复杂的生物、物理、化学反应，且人体对这些反应的耐受程度不同，植入材料必须具有良好的生物相容性，即材料在被植入人体内后不会对人体组织造成不相容反应，这也是其在临床中发挥功效的重要前提。

　　基于中国工程院院士王迎军创新提出的生物适配理念，华南理工大学创新生物材料医疗器械研究与评价重点实验室研究团队（以下简称研究团队）研究出与人体骨组织成分和结构相近的骨再生修复材料，实现了对复杂骨缺损的精准适配修复，将骨科临床治疗技术提升至新的水平。当前，骨再生修复材料质量控制是医疗器械新材料监管科学研究的重点领域之一。随着相关标准和方法的不断完善，骨再生修复材料及相关创新医疗器械将更好满足临床和患者的需求。

　　创新提出生物适配理论

　　大量临床数据及实际案例表明，传统的生物相容性材料大多被机体视为异物，其理化性质等与生物组织存在较大差异，导致材料使用期短、临床疗效不理想，无法满足临床日益提升的治疗质量需求。

　　针对上述问题，王迎军院士在国际上首次提出了生物适配的理念，即当材料被植入体内后，在满足生物安全性和生物相容性的基础上，主动适应和作用人体不同组织、不同器官、不同部位的生理环境（包括组织学、力学、化学等环境），促进病损组织与器官有效修复，或恢复、重建其生理功能。

　　围绕这一创新理念，研究团队从组织适配、降解适配和力学适配等方面对临床迫切需求的生物医用材料共性科学问题进行了系统研究，包括修复过程中材料与组织相互作用规律、材料的化学与生物学降解途径和机理、材料在使用期间的力学性能与组织修复过程中生物力学变化规律等。同时，在这些研究的基础上，进一步发展了包含时序和空间等调控机制的精准生物适配理论，建立了新一代生物医用材料及其功能化设计与制造的理论基础和创新技术体系。

　　生物适配是在生物安全性和生物相容性的基础上，对生物材料更高层次的要求，对于解决临床上量大面广的生物医用材料的共性科学问题具有重要意义。基于生物适配理论设计的生物材料在组织修复过程中能够主动适配和营造生物微环境，并实现材料与生命体的整合。该项研究对于生物材料的创新发展、监管科学研究以及相关产品全生命周期风险监控都具有重要意义。当然，生物适配理论发展与生物材料、现代医学、监管科学等领域的发展相辅相成，还有待各领域专家从不同角度进一步深入研究、充实和完善。

　　实现骨缺损精准适配修复

　　骨再生修复材料是一类采用新型材料与新型成型制造技术生产的生物活性材料，是在生物适配理论指导下诞生的代表性成果之一。该材料与人体骨组织成分和结构相近，能与机体组织在界面上实现化学键性结合，配合应用增材制造（3D打印）技术，可实现对植入体外形、尺寸以及内部非均质三维微细结构的精准制造与控制，有助于对复杂骨缺损的精准适配修复。

　　骨再生修复材料在被植入体内一定时间后，人体骨组织可生长入材料的多孔结构内部，并与其形成骨性结合（骨整合）及血管化、神经化结构等。伴随着植入材料的逐渐降解以及新骨骨量的不断增加，骨组织将得到较好的再生修复。与现有金属植入物相比，骨再生修复材料将骨科临床治疗技术提升至新的水平。

　　质量控制标准亟待完善

　　新型生物材料器械产品、技术的不断涌现和发展，对于提高我国医疗水平、增进公众健康、改善患者生活质量具有重要意义。随着医疗器械行业的不断发展，医疗器械监管科学的地位和作用日益突出，成为行业稳定发展的重要保障。医疗器械新材料监管科学是国家药监局于2019年启动实施中国药品监管科学行动计划的首批重点项目之一。目前，国内外关于骨再生修复材料的相关标准、规范文件等正在不断完善，如何实现对相关产品的全生命周期质量控制，特别是针对个性化定制式产品的质量控制是监管科学研究的重点和难点。以增材制造磷酸钙生物陶瓷骨科植入物为例，其具备独特的个性化实现和精密微观结构实现的优势，但同时其产品质量风险控制还有待增强，如原材料质量控制缺乏明确的技术要求，关键生产工艺验证尚无成熟的方法指导，成品性能检测缺少普遍认可的方法等。

　　从医疗器械监管科学内涵出发，骨再生修复创新医疗器械的发展需要风险分析技术、质量控制技术和标准化工作等多方面指导，其监管关键环节主要包括产品设计、原材料质量控制、医工交互、数据建模、设备参数控制、打印后处理、成品质量控制、临床使用、上市后随访、取出物分析等。其中，原材料质量控制是保障打印产品质量的基础，不同的增材制造方式对原材料的性能要求也不同。例如，挤出沉积技术和光固化3D打印技术需要制作打印膏体或浆体，要求原材料的形貌为球形或类球形，最优尺寸范围通常在100nm~1μm；三维印刷/粉末粘结快速成型工艺则采用粉末铺粉来进行布料，要求粉体尺寸范围在10μm~100μm。

　　同时，打印工艺的稳定性决定了产品批次间差异是否在可接受范围内，打印设备的打印参数要有严格的验证程序，确保打印工艺的可实现性和稳定性。因此有必要针对不同增材制造成型工艺建立专属的通用要求和专用要求、设备稳定性验证方法、设备改装控制方法等。对于涉及大段骨再生修复的产品，还应关注其个性化设计、制造加工工艺的质量控制。

　　此外，还应重点关注骨再生修复材料在动物实验阶段材料的骨再生效果，包括植入后降解性能、骨形成情况、血管化乃至神经再生情况等，以充分保障产品的安全性和有效性。

　　整体而言，骨再生精准修复材料作为生物材料发展的创新成果，已被证实具有极高的临床应用价值。伴随医疗器械监管科学在该领域的不断实践与积累，相信在不久的将来，骨再生修复材料创新产品将广泛应用于临床，大幅提升患者的生活质量。