一、引言

药物发挥作用并且安全，就是口服吸收；往往口服吸收利用度需要克服的是溶解性差和渗透性低等2大因素；所以溶解度是实现药物在全身循环中所需浓度的重要参数之一，来实现药物的药理反应和作用。水溶性差的药物通常需要高剂量才能在口服后达到治疗血浆浓度，在制剂开发和仿制药开发中低水溶性是主要考虑问题。

溶解度问题也为新开发实体药物开辟新航向，同样也给研发及分析提供数据支持。

此次总结和解读内容，主要侧重溶解度对我们在药学工作中的应用和帮助，在此一一列举解释，现就溶解度理解和延伸以及总结，作以下总结汇报。

二、溶解度与药学工作的关联

1.溶解度与药物晶型：往往溶解性一致就能得到稳定的晶型，影响到药物疗效与药物的稳定性。

2.与工艺研究相关：

①物料反应：药物合成只有物料溶解在相应溶剂或溶媒中，反应才能进行；

②去除杂质：利用各物质在不同溶剂或溶煤中的溶解度，达到在产物中除杂目的；

③产品精制：利用产品在不同溶剂中的最大和最小溶解度，达到最终产品析晶；

3.与质量研究相关：

①药品质量安全放行检测都离不开样品要溶解在特定溶剂系统中；

②在方法开发中的应用：

③其他相关检测项目方法开发，首先考虑是样品的溶解性问题和浓度。

④做方法开发，经验是首先应进行溶解性与溶解度开发。   ③其他相关检测项目方法开发，首先考虑是样品的溶解性问题和浓度。

4.与质量控制有关：在特定溶剂中的溶解性能可作为质量控制项目；也就是下面做总结的内容值溶解度研究总结。

5.各品种项下溶解度试验选用的部分溶剂及其在该溶剂中的溶解性能，可供精制或制备溶液时参考（上述方法开发）。

6.水溶解性很好的药物可以做成任何剂型（但要考虑稳定性问题），水溶解性差的药品只能采用新剂型（能够增加溶解性），种种都是与溶解度有关。

三、溶解度试验研究总结

1.试验方法：称取规定量研成细粉的供试品或量取规定量液体供试品，置于已装有一定容量溶剂的具塞试管或具塞锥形瓶中，放入已调水温至25℃±2℃的恒温水浴锅中，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况。

2.判断与报告：无目视可见溶质颗粒或液滴，即为完全溶解。

3.溶解程度分级：共7级，详细分级如下内容

①极易溶解：溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解；

②易溶：溶质1g（ml）能在溶剂不到1~不到10ml中溶解；

③溶解：溶质1g（ml）能在溶剂不到10~不到30ml中溶解；

④略溶：溶质1g（ml）能在溶剂不到30~不到100ml中溶解；

⑤微溶：溶质1g（ml）能在溶剂不到100~不到1000ml中溶解；

⑥极微溶解：溶质1g（ml）能在溶剂不到1000~不到10000ml中溶解；

⑦几乎不溶或不溶：溶质1g（ml）在溶剂10000ml中不能完全溶解；

4.溶解度与体积及浓度关系表，如下：

5.鉴于溶解度试验研究工作，关注的是溶解状态和结果，从经济和可操作性以及代表性出发，现对多年溶解性试验研究具体实施和操作作以下总结：

①容器具的选择：具塞锥形瓶（500ml、200ml）、具塞比色管（100ml、50ml、25ml）；

②水温调节到25℃，开机运行30分钟，等水温稳定。

③操作方法：称取供试品约50~1000mg置于25ml~1000ml的具塞比色管或具塞锥形瓶中，分别从小体积到大体积（0.5ml~500ml）依次加入到上述试管或锥形瓶中，放入已调水温至25℃±2℃的恒温水浴锅中，进行振摇溶解，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况。

④具体试验内容列表如下：固体样品

⑤液体样品一般能试验到1000ml时已经是操作可行性的极限，至于10000ml操作可行性不是很好，所以一般还是使用“称量”取样进行研究操作。

⑥溶解度研究开发试验，经验建议实验操作顺序为：不溶→极微溶解→微溶→略溶→溶解→易溶→极易溶解。⑤液体样品一般能试验到1000ml时已经是操作可行性的极限，至于10000ml操作可行性不是很好，所以一般还是使用“称量”取样进行研究操作。

⑦溶解度研究开发对整个药学研究（质量研究）举足轻重，对所有方法学开发起到关键作用，并作数据支持。

6.举例：某替尼类API和制剂毒性杂质方法开发

①描述：杂质限度为3ppm，使用GC直接进样和HS方法都不能很好的表征出来，因为限度低，同样在HPLC也试过；准备送外业务（LC-MS），本着再试1次。

②前期试验基本情况：A.方法沿用有关物质方法（梯度洗脱）→改等度，溶剂乙腈→流动相A：乙腈；B.上述供试品浓度为1.0mg/ml→2.0mg/ml；C.VWD检测器→DAD；D.检测波长254nm→230nm（考虑基线问题，LOQ与LOD不好积分）E.进样20ul。

③接手分析：A.检测波长是否选择正确；B.溶剂系统是否选择正确；C.有无进行溶解性开发研究试验；D.有无考察杂质对照品的稳定性；E.杂质沸点高（不适用GC）。

④开发过程：A.供试品和杂质在不同溶剂中的最大溶解度研究试验（溶剂有：有关物质流动相、甲醇、乙腈、水、pH3.5缓冲液、pH6.5缓冲液、DMSO）；B.最终开发溶剂为：DMSO-pH6.5缓冲液=30：70

⑤方法对比选用试验信息如下：

A.检测波长：215nm、220nm、230nm，从结构式看具有杂环共轭吸收（而有关使用的是254nm）

B.选用VWD、DAD检测器

C.溶剂：DMSO-pH6.5缓冲液=30：70

D.供试品最大溶解浓度：10.5mg/ml；对应杂质限度浓度：0.0315ug/ml（31.5ng）

E.主要考虑样品浓度过大对仪器系统与色谱柱的残留（过载事小，杂质峰不过载），决定降低供试品浓度，供试品浓度：5mg/ml，杂质浓度：0.015ug/ml.

⑥最终方法：

A.检测波长：230nm，DAD检测器

B.溶剂：DMSO-pH6.5缓冲液=30：70

C.供试品浓度：5mg/ml；杂质对照品浓度：0.015ug/ml

D.通过全套验证，且LOQ浓度3.75ng/ml，LOD浓度1.2ng/ml。

⑦结论：在进行方法开发，特别是低限度开发，首先工作要放在供试品在某溶剂中的最大溶解度，其次进行限度浓度框架微调。

四、注意事项

1.如果液体样品进行“量取”体积操作，振摇后一定要静置3~5分钟（或情况）；

2.使用的容器具一定要清洗干净，避免溶解和观察；

3.选用的玻璃器具塞子一定要吻合（选用磨砂型）

五、结语

溶解度研究开发实验有利于质量标准研究与溶剂选择开发。提供数据支持；所以做好溶解度试验是药学研究相关实验的基础。