近年来，随着中国加入ICH（国际人用药品注册技术协调会）及政策对创新药研发的大力支持，国内IND（新药临床试验申请）申报数量显著增长。据CDE发布的2023及2024年度药品审评报告中数据显示，国家药监局受理的IND申请2023年同比增加33.56%，2024年同比增加2.54%。然而，申报流程的复杂性和技术要求的严格性仍让许多企业感到挑战。本文将从“申报流程、资料要求、审评要点”三大部分展开，助力企业高效完成IND申报。

 

1.IND概述：新药研发的“通行证”

 

IND（Investigational New Drug）指尚未获批上市、正处于临床试验阶段的新药。其核心目标是向监管部门（如NMPA）证明药物的“安全性”和“合理性”，从而获准开展人体试验。根据《化学药品注册分类及申报资料要求》，1类创新药需提供完整的非临床和临床前研究数据，而改良型新药或仿制药则依据分类简化资料。

 

2.IND申报全流程解析

 

1. Pre-IND会议：规避风险的“前哨战”

 

在正式提交申请前，企业可通过“II类沟通交流会”（即Pre-IND会议）与药审中心（CDE）讨论关键技术问题，例如药学研究的杂质控制、非临床毒理设计等。会议需提前60天申请，CDE将在60日内召开并形成共识性意见，显著提高后续申报成功率。

 

2. 资料准备与提交

 

申报资料需按“CTD（通用技术文档）格式”整理，分为5大模块：

 

- 模块1（地区行政管理信息）：包括申请表、标签草案等行政文件。

 

- 模块2（综述与总结）：涵盖质量、非临床及临床研究的高度概括，需突出关键数据索引性。

 

- 模块3（质量研究）：重点为CMC（化学、生产和质量控制），包括原料药工艺、稳定性数据、杂质谱分析等。

 

- 模块4（非临床研究报告）：药理、毒理及药代动力学报告，需提供完整试验数据。

 

- 模块5（临床研究报告）：临床试验方案及既往经验总结。

 

3. 受理与审评流程

 

- 形式审查：5个工作日内完成，若资料不全需30工作日内补正。

 

- 技术审评：CDE在60个工作日内完成，逾期未回复则默认通过。

 

- 批准与实施：获批后需在3年内启动试验，否则需重新申报。

 

3.资料撰写核心要点

 

1. 药学资料：安全性的基石

 

- 原料药与制剂：需提供生产工艺、结构确证、分析方法验证及稳定性数据。若存在已知毒性辅料或杂质未充分评估，可能被要求暂缓试验。

 

- 生物制品特殊性：需额外关注细胞库鉴定、免疫原性评估及生物安全性（如动物源性成分）。

 

2. 非临床研究：毒理与药效平衡

 

- 毒理学总结：需明确剂量相关性、可逆性及种属差异，重点提交重复给药毒性报告。

 

- 药代动力学：分析方法的可行性及暴露-效应关系，为临床试验剂量设计提供依据。

 

3. 临床方案设计：风险与科学性并重

 

- 受试者保护：明确中止标准（如肝毒性阈值）、安全性监测指标（如生命体征、生化指标）。

 

- 境外数据引用：若药物已在其他国家开展试验，需提供中英文对照报告，并论证对中国人群的适用性。

 

4.常见问题与规避策略

 

1. 药学资料问题

 

药学资料是IND申报的核心部分，直接关系到药物的安全性和质量可控性。常见问题包括：

 

★ 稳定性数据不足：约30%的IND因稳定性研究不充分被要求补充数据。例如，未提供长期稳定性试验数据或未明确药物在特定条件下的降解趋势。

 

☆ 规避策略：在Pre-IND阶段与CDE沟通，明确稳定性试验的设计要求（如温度、湿度条件），并确保涵盖所有关键批次。

 

★ 杂质控制不严：未充分评估已知杂质或未知杂质的毒性风险，或未提供合理的控制策略。

 

☆ 规避策略：采用ICH Q3A/B/C指南，建立完整的杂质谱分析，并提供杂质限度的科学依据。对于基因毒性杂质，需特别关注其风险评估和控制方法。

 

★ 分析方法验证不充分：未对关键分析方法（如含量测定、杂质检测）进行完整的验证，导致审评质疑数据的可靠性。

 

☆ 规避策略：按照ICH Q2指南，全面验证分析方法的专属性、准确性、精密度、线性范围等参数，并提供详细的验证报告。

 

2. 非临床研究问题

 

非临床研究是评估药物安全性的重要依据，常见问题包括：

 

★ 毒理学数据不完整：未提供关键毒理终点的组织病理学结果，或未明确剂量-反应关系。

 

☆ 规避策略：确保所有毒理学试验符合GLP规范，并提供完整的试验报告，包括组织病理学切片、血液学指标、生化指标等。

 

★ 种属选择不合理：未选择与人体相关性高的动物种属进行试验，导致审评质疑数据的可外推性。

 

☆ 规避策略：在试验设计阶段，选择与人体代谢和毒性反应相似的动物种属，并提供科学依据。

 

★ 药代动力学数据不足：未提供完整的暴露-效应关系数据，或未明确药物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性。

 

☆ 规避策略：在非临床阶段，全面评估药物的ADME特性，并提供暴露-效应关系的详细分析，为临床试验剂量设计提供依据。

 

3. 临床方案设计问题

 

临床方案设计是IND申报的关键环节，常见问题包括：

 

★ 受试者保护措施不足：未明确临床试验的中止标准或安全性监测指标，导致审评质疑试验的伦理合规性。

 

☆ 规避策略：在临床方案中，详细列出受试者保护措施，包括中止标准（如肝毒性阈值）、安全性监测指标（如生命体征、生化指标）及应急处理方案。

 

★ 剂量设计不合理：未基于非临床数据合理设计起始剂量和剂量递增方案，可能导致受试者安全性风险。

 

☆ 规避策略：根据非临床毒理学和药代动力学数据，采用科学的剂量设计方法（如NOAEL法或MABEL法），并明确剂量递增的逻辑。

 

★ 境外数据引用不当：若药物已在其他国家开展试验，未充分论证数据对中国人群的适用性。

 

☆ 规避策略：提供中英文对照的境外试验报告，并结合中国人群的生理和病理特点，论证数据的可外推性。

 

4. 审评沟通问题

 

审评沟通是IND申报的重要环节，常见问题包括：

 

★ 沟通滞后：未及时回应CDE的问询或未主动跟踪审评进度，导致审评延误。

 

☆ 规避策略：建立专门的审评跟踪团队，定期与CDE沟通，及时回应审评意见，并在关键节点（如Pre-IND会议、审评中期）主动提交补充资料。

 

★ 资料补正不及时：在形式审查或技术审评阶段，因资料不全被要求补正，但未在规定时间内完成。

 

☆ 规避策略：在提交前，严格按照CTD格式和申报要求自查资料完整性，并预留充足时间应对可能的补正要求。

 

★ Pre-IND会议准备不足：未在Pre-IND会议前充分准备关键技术问题，导致会议效果不佳。

 

☆ 规避策略：在会议前，梳理关键技术问题（如药学、非临床、临床设计），并提供初步数据和科学依据，确保会议高效达成共识。

 

5. 综合规避策略

 

★ 提前布局Pre-IND沟通：通过Pre-IND会议，明确CDE对药学、非临床和临床方案的具体要求，避免后续申报中的技术分歧。

 

★ 建立内部质量管理体系：制定标准操作流程（SOP），确保资料撰写、提交和审评沟通的规范性和高效性。

 

5.总结与展望

 

中国IND申报已逐步与国际接轨，但企业仍需在“资料规范性”和“审评沟通”上深耕。未来，随着AI审评工具的引入和“附条件批准”政策的推广，IND流程有望进一步优化。建议企业提前布局Pre-IND沟通，提高申报资料规范性，全面提升申报效率。