摘要
目的：从检查角度对检查过程发现的物料管理问题进行分析，识别出物料管理存在的风险点，结合法规提出解决问题的对策。方法：针对原料药现场检查过程物料存在的常见问题，分析可能存在的风险，并针对性给出对策及建议从污染与交叉污染、混淆与差错、批记录和设备管理不到位等方面对缺陷和案例进行分析与探讨，并提出风险防控措施。结果：原料药生产过程物料具有种类复杂、存储方式多样化及管理难度大等特点，企业应规范购入、合理储存以保证物料的输入到输出的整个过程，防止差错污染混淆的发生，对规范企业的物料具有重要的指导意义。
物料管理是药品生产质量管理的关键要素之一。物料作为其中关键一环，是产品质量先决条件和基础。新版 GMP[1]涉及物料管理的条款几近三分之一。尽管条款的相关规定已经比较具体，操作性也比较强，但在实际检查过程中发现存在问题较多，本文结合药品检查角度及最新法规指南要求[2]，从物料供应商管理、物料的储存、特殊物料管理等方面对原料药物料管理存在问题进行分析总结，为原料药企业物料规范管理提供参考。
一、物料管理概述
物料流转涵盖从原辅料进厂到成品出厂的全过程，它涉及企业生产和质量管理的所有部门，因此，物料管理的目的在于确保药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料符合相应的药品注册的质量标准，并不得对药品质量有不利影响。建立明确的物料和产品的处理和管理规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，采取措施防止污染、交叉污染、混淆和差错[3]。
本文结合 2020~2022 国家局对原料药企业进行注册核查及飞行检查过程物料管理过程存在的典型缺陷进行分析总结，主要存在三方面问题：供应商管理、物料的储存、特殊物料管理方面。文章尝试从药品检查角度对发现典型问题进行探讨分析，寻找解决问题的对策。
二、现场检查过程发现的常见问题
2.1 供应商管理
供应商管理主要问题在于，第一、供应商分级管理评估不合理，供应商未根据物料对药品反应重要程度进行合理分级；第二、供应商审计流于形式，部分供应商档案信息过于简单，未对供应商的工艺及质量符合性进行评估并建立质量档案，不能从物料源头抓起，保证药品的质量。典型缺陷如下：
（1）企业的合格供应商目录未按照《供应商质量审计管理制度》的规定对供应商进行分类，关键物料和非关键物料分级不合理，把关键物料评级为一般物料。
（2）企业未对物料供应商是否进行现场审计和书面审计进行明确。检查过程发现部分供应商审计报告未审计物料生产工艺及标准是否发生变化；供应商名称、生产地址发生变化，审计报告中未见相关描述。
（3）供应商审计过程未见采购的物料标准，现场审计缺乏有效性，审计报告大多是企业背景描述和资质复印件，一张简单的调查表，无具体数据和事实的支持。
（4）未定期评估供应商资质，资质中的部分供应商的生产许可证已过期。
（5）生产过程中环氧乙烷未纳入物料系统管理，未建立供应商档案。
2.2 物料的储存
物料储运主要问题在于，第一、未按照物料存储条件分区、分库存放，需要阴凉存储的样品放置在常温区域。需要密封避光的未采取密封避光措施；第二、未如实记录货位卡，货物卡数量与实物不一致；第三、物料标识混乱，编码管理不清晰，不能对物料唯一性进行追溯。典型缺陷如下：
（1）产品需要遮光、未采取遮光措施。
（2）标识为阴凉通风，实际物料常温存储。
（3）原料仓库(常温库)排风口无防止昆虫、动物进入措施，厂房周边未设计除有害动物措施。
（4）液氨罐满罐存放区无降温、防暴晒的设施。
（5）易挥发的药用辅料冰片未专库存放。
（6）标签名称为甲醇、乙腈的试剂柜实际存放的硝酸、硫酸，且未按照危化品管理。
（7）物料编码混乱，同一物料不同级别使用相同的物料编码。
（8）物料分发记录不全，未如实记录实际发货数量。
（9）仓库的温湿度记录超标未采取有效的处理措施。
（10）企业的批生产记录、成品出入库台账等记录不真实，不能反映和追溯实际生产、检验情况。
（11）成品库的原料药，无批号，无状态标识，无生产记录。
（12）企业未按乙醇质量标准对购进的乙醇进行全项检验，检验项目缺少挥发性杂质、红外鉴别项。乙醇实际供应商未经审计。
（13）未按规定储存药品。企业采购的物料存放在不具备基本储存条件的杂物间。
（14）现场检查发现在一无标识的房间内存放大量物料无标识，无管理台账，无货位卡；物料未有序存放；合格品、不合格品无明显标识。
（15）无菌的原料药取样在一般区进行，无法确保物料的微生物水平。
2.3 特殊物料存储
特殊物料包括研发物料、实验室用试剂耗材、车间回收物料、车间暂存物料，车间回收溶剂、实验室采购的标准品及对照品，也包括对环境温度、湿度敏感的物料及对洁净区要求较高的无菌原料。检查过程典型缺陷如下：
（1）回收溶剂管理混乱，车间回收溶剂无回收批号，无清晰的状态标识。
（2）研发用物料来源无资质证明文件，供应商文件缺失。
（3）研发用物料无的物料台帐，无来源、数量、发放及使用记录等。
（4）实验室采购的标准品、对照品无合法的来源及证明性文件。
（5）标准品及对照品的使用无台账。
三、存在问题的建议
物料管理的核心应确保相关物料的采购、接收、贮存、检验、放行、发放、使用、退库、销毁全过程不发生污染、交叉污染、混淆和差错。针对存在的问题建议如下：
3.1 供应商管理方面
3.1.1 加强供应商的资质管理
从源头上做好控制，选择良好的供应商，能够很好的保证我们物料的质量，单靠物料检验是无法控制物料的质量。企业应当建立供应商的选择、审计、评估、批准及变更，对于主要物料供应商应进行现场审计，每年应对供应商进行年度回顾评估，建立物料风险分级和供应商分级评估，以保证物料质量。供应商资质管理是供应商的核心内容，企业应该定期更新供应商资质文件，确保各项证明性文件均在效期内。特别应关注关键的起始原料企业的安全生产许可证及环保排污许可证。确认供应商具备完善的安全环境标准及有效的质量管理体系。企业应合理新增备选供应商，对新增供应商应按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》要求执行。
3.1.2 强化质量协议
质量协议是企业采购物料的标准文件，协议中应明确采购标准，并且明确运输过程双方职责及验收标准。质量协议中应该明确供应商的各项义务，如进行偏差调查，发生验收不合格物料双方责任及赔偿范围。质量协议从质量标准上做好控制。
3.1.3 落实供应商审计管理
供应商审计应该根据应根据上年度的质量回顾报告，合理评估评估物料供应可能存在的风险。根据风险高低制定供应商年度审计计划，并根据计划对供应商实施审计。供应商审计主要包括现场审计、书面审计。对于关键物料的供应商，应当进行现场审计；在由于特殊情况不能进行现场审计时，至少应当进行书面审计，并且定期更新供应商资质文件。重点是生产许可证、产品注册证等状态，应该在效期内。审计过程发现有重大问题，应及时督促整改，定期追踪 CAPA。如整改措施不能按期或不能完成，应该及时调整供应商目录及通知采购部门采取如暂停供货等措施。
3.1.4 落实供应商变更管理
供应商按照质量协议将变更及时通知企业相关人员，企业应对供应商的变更进行分级评估，并根据评估结果反馈给供应商，批准或拒绝其变更。企业同时根据供应商的变更等级，结合对产品的影响，启动对应的变更程序，按照变更对产品影响程度开展研究，通过补充申请、备案、或者年度报告实施各项变更。
3.2 存储物料管理
3.2.1 加强入库及出库管理
物料入库前要对物料的外包装进行检查，确认外包装是否清洁，是否有破损、穿孔、受潮、渗漏、霉变、虫蛀、开封痕迹等情况，外包装的材质是否符合要求。然后检查包装标签，是否有品名、规格、批号、数量、贮存条件、生产企业等基本信息。标签是否完好，内容是否清晰可辨认，标签上的信息是否手工书写，如标签上的物料名称与货物不一致时应拆包进行检查。最后检查送货单、报告等资质是否齐全、符合要求。其次，要对物料名称、规格、数量、厂家等信息进行记录，填写收料台账。如采用系统管理的，须在系统中入库。对出现的不符合要求的问题也要如实记录，作为对供应商考察的依据。再次，应对物料的外包装做必要的清洁，转运至指定的货位上，物料堆码要整齐、平稳，墙距、柱(顶)距、地距、行距、货物通道距离、与消防及电器设施的距离符合要求。最后，应该采用合适的编码管理，所有原料、辅料、包装材料和成品应确保代码的唯一性。不同的代码应与质量标准一一对应，同一物料名称如其质量标准不同，应使用不同的代码，方便物料追踪。
3.2.2 仓储设计应符合规范
对于仓库应该进行合理分库、分区。按照物料状态可以分固体库、液体库、防爆库；根据温度分常温库、阴凉库、冷库，不同的库应进行合理的温湿度监测；根据状态分合格品区、退货区、待验区，不合格品和退货严格管理专区存放，有效隔离[4]。同时需要对仓储设施环境进行维护和清洁，目的是保证物料符合规定的储存条件。分区域做好控制，仓库应有足够的空间和设施满足物料贮存要求，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。特别是库区的防虫、防鼠，应该重点关注。
3.2.3 仓储物料存放应该符合要求
物料应根据物料性质及仓库温度分布分区存放，物料的储存既要避免影响物料原有质量，同时还要避免污染和交叉污染。根据物料类别、性质、储存条件分类储存，规定条件下储存，规定期限内使用，定期维护物料，特别是不稳定或者易变质的物料，比如遇热、遇湿、遇光不稳定的物料。特殊要求的物料更应该重视(麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品(包括药材)、放射性药品、药品类易制毒化学品及易燃、易爆和其他危险品)需要满足双人双锁的要求[5]。
3.2.4 台账标识及记录应该满足追溯要求
物料的标识，物料准确且清晰的标识是避免物料错发，错放的重要手段。需要送检且检验合格后才能使用的物料还要做好状态标识，一般包括待验、合格、不合格三种状态。仓库的货物卡及标识应满足可以追溯要求，记录应能追溯到物料流转的每个环节。原辅料、中间体、成品应该有取样记录，并且根据出具的报告单进行检验放行。重点需要查看原辅料制定的有效期和复验期是否符合规定，并对存储条件进行规定。库内所有物料的帐卡单据记录表格状态标记应专人妥善保存，及时准确填写，做到帐、卡、物一致。有效的标识和记录可以有效避免物料储存与转运中差错和交叉污染的风险。仓库的温湿度记录应该进行有效记录，并且对异常超情况应及时处理，并且做好记录。确保异常情况对物料存在不造成不利影响。仓库的虫鼠害控制。
3.2.5 物料取样应该避免交叉污染
物料取样是产品入库检验的重要环节[6]，取样应具备代表性，遵守取样原则。重点关注取样环境、取样器具。取样环境分类：一般取样、洁净取样、无菌取样，规定各自取样地点、洁净级别、方法。取样间管理(监测、清洁、净化时间、衣物)、取样间使用方法和记录(每种物料使用后清场，都是关注的重点。取样还包括取样工具与计量器具的种类、清洗消毒、保管方式及效期，取样工具的清洁是保证避免交叉污染的关键环节，取样工具的使用及清洁都应做好使用记录和清洁记录。取样的第一步，应做好外包装检查，取样前应该保证外包装完好，无破损及被污染的痕迹。取样应按照取样规则[7]，注意取样方法、数量。取样后应将样品混合，确保均一性，取样后应将开包的样品重新密封，恢复样品的原始包装状态，避免因为破坏包装导致物料污染的风险。最后应在外包装上面做好取样标记，在货物台账上面做好取样记录，取样后，在取样的外标签上做好样品标识。
3.3 特殊物料管理
3.3.1 有温湿度、洁净度环境要求的物料
对于温度敏感性物料，在储存区应特别注意。温度敏感性物料应配备适当的技术装置，储存区应装备适当的温度偏差报警系统。需采取措施将温度偏差引起的不良影响降低至最小。
3.3.2 特殊管制的物料管理
根据物料的安全数据和法规要求，以下物料应分类(如，高活性的物料，青霉素类，麻醉药品，毒性的，易反应的，易爆化学品，含碘和放射性物质，有潜在危险的生物制剂)，并有专门的仓库储存，储存区与周围环境区应隔离。不合格品、退货物，应该标识清楚，应采取合适的贮存方法对召回产品实施单独隔离、控制。确保不发生混淆、差错。
3.3.3 研发、分析实验室物料
非生产物料的入库和储存应与生产材料分开。研发物料应该收集物料采购发票及供应商资质来源，做好使用台账。药品研发是一个漫长的过程，不同研发阶段因监管要求以及实验对象的不同对物资的要求，建议记录所有材料的相关信息，至少应记录以下相关性信息：接收日期、运送数量、供应商名称、材料批号、贮藏条件和相应的有效期。实验室采购的标准品及对照品，应该收集供应商发票及合法来源证明文件，同时应在有效期内使用。如为工作对照品，应当有完整的标化记录。应保持完整的对照品/标准品的接收、发放、使用记录或凭证，并且当与实际的研究工作相吻合[8]。对照品应当按其规定的贮藏条件保存。
四、结论
物料管理是 GMP 管理的核心内容，持有人应切实履行持有人的主体责任，从物料供应商管理到物料存储管理，加强管理。本文从检查的角度，对检查过程常见的问题进行分析技术阐述，持有人可以对照参考，规范购入、合理储存、控制放行、有效追溯，物料现场状态应始终保持整洁规范、区位明确、标示清楚、卡物相符，以保证物料的输入到输出的整个过程，严格防止差错污染混淆的发生。对规范企业的物料具有重要的指导意义。
参考文献
[1] 国 家 市 场 监 督 管 理 总 局 ． 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 (2010 年 修订)[EB/OL]．(2011-01-17)[2023-05-07]．https://gkml.samr.gov.cn/nsjg/bgt/202106/t20210629_331742.html．
[2]原国家食品药品监督管理局药品认证中心．药品 GMP 指南：原料药[M]．北京：中国医药科技出版社，2011．
[3]原国家食品药品监督管理局药品认证中心．药品 GMP 指南：厂房与设备[M]．北京：中国医药科技出版社，2011．
[4]沈晓峰，张方明，卢鑫鑫．原料药生产过程风险管理研究[J]．化工管理，2020(05)：94-95．
[5]梁建英．制药企业物料管理要点探讨[J]．大众标准化，2022(03)：19-21．
[6]冯二将．原料药生产过程风险管理[J]．当代化工研究，2021(18)：177-178．
[7]国家药品监督管理局．《国家药监局综合司关于印发药品抽样原则及程序等文件的通知》药监综药管[2019]108 号[EB /OL]．(2019-12-30)[2023-05-07]．https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20191230143101899.html．
[8]国家药品监督管理局食品药品审核查验中心．关于发布《药品注册核查工作程序(试行)》等5 个文件的通告(2021 年第 30 号)[EB /OL]．(2021-12-20)[2023-05-07]．https://www.cfdi.org.cn/resource/news/14200.html．
