复用器械再处理系列——概述

 

2018-11-01国家药监局器审中心公开征求《可重复使用医疗器械再处理验证方法和标识注册技术审查指导原则（一）（征求意见稿）》意见；2019-10-18国家药监局器审中心公开征求《可重复使用医疗器械再处理说明和确认方法注册技术审查指导原则（二）（征求意见稿）》意见。随着可重复使用医疗器械再处理征求意见稿陆续出台，国家对可重复使用医疗器械的再处理领域日益重视，对此要求也越来越严格。

 

《可重复使用医疗器械再处理说明和确认方法 注册技术审查指导原则（二）》旨在指导注册申请人提交可重复使用医疗器械再处理说明和确认方法的申报资料，同时规范可重复使用医疗器械再处理有关内容的技术审评要求。在其中的“注册申报资料要求”中明确提出，可重复使用医疗器械注册时，其再处理说明中的内容需经过确认，并提供确认方案和报告。同时在附录中说明了应提供再处理说明确认方案和完整试验报告的产品目录。

 

那么什么是再处理确认？再处理确认方案及报告应该包含哪些内容？

 

目前相关法规对再处理的定义是：

 

NMPA指导原则

 

再处理的定义为用于已使用或受到污染但适用于后续单次使用的医疗器械的经确认的处理过程。这些过程通常包括清洁、消毒或灭菌。清洁用来去除污物，消毒或灭菌用以灭活微生物。

 

美国FDA指南

 

【FDA Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff：Reprocessing Medical Devices in Health Care Settings: Validation Methods and Labeling.】

 

Reprocessing is defined as validated processes used to render a medical device, which has been previously used or contaminated, fit for a subsequent single use. These processes are designed to remove soil and contaminants by cleaning and to inactivate microorganisms by disinfection or sterilization.再处理的定义为用于已使用或受到污染但适用于后续单次使用的医疗器械的经确认的处理过程。这些过程通常包括清洁、消毒或灭菌。清洁用来去除污物，消毒或灭菌用以灭活微生物。

 

EU MDR欧洲医疗器械法规

 

【Regulation (EU)2017| 745 of the European Parliament and of the Council of 5 April 2017 on medical devices】

 

‘Reprocessing’ means a process carried out on a used device in order to allow its safe reuse including cleaning, disinfection, sterilisation and related procedures, as well as testing and restoring the technical and functional safety of the used device;再处理是指对使用后的医疗器械进行处理使其能够安全地重复使用，包括清洁、消毒、灭菌及相关程序，也包括使用后医疗器械的技术和功能安全测试和储存。

 

从中美欧法规中可见，再处理主要包含清洁、消毒、灭菌等环节，再处理确认工作也主要围绕这三个环节展开。

 

EU MDR Article 17中对再处理提出了统筹要求（如医疗器械再处理服务提供者将被视为再处理器械的生产商，应符合法规对生产商的要求等），但再处理确认细节部分无明确规定。但同时也提到，将于2020-05-26前采用必要的通用规范（Common Specification）约束再处理过程。无通用规范的项目需符合相关的协调标准和国家法规。

 

FDA指南中提出在开发复用医疗器械标签说明书时可参考AAMI TIR 12、AAMI TIR 30以及FDA认可的标准。

 

因此，下文将主要依据NMPA指导原则、FDA指南及相关标准简单介绍一下再处理确认中的清洁、消毒、灭菌其相关的标准。

 

注：FDA认可的标准见：https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfStandards/search.cfm

 

复用器械再处理系列——清洁确认

 

清洁是通过物理方式去除污物；所采用的清洁方法和试剂应能有效去除污物。有效的清洁应满足以下几个要求：最大程度减少污染物在每次使用间的转移；防止残留污物在产品的使用寿命内的积聚；满足后续消毒或灭菌步骤的需要。清洁是可重复使用医疗器械再处理的基础，很多的研究表明，没有有效的清洁，后续的消毒、灭菌效果都会显著降低。

 

手动清洁和自动清洁

 

在医院中，清洁通常有两种方法，手动清洁和自动清洁，各有利弊。尽管手动清洁程序会经过确认，但手动清洁的人为差异依然影响手动清洁的有效性。清洗消毒器因其降低人员接触病原微生物的风险、提升清洁有效性、增加处理效率、易于监控清洁质量性能等原因被越来越多的CSSD使用。但有些小的医疗保健机构没有自动清洁设备，有些带特殊结构的器械无法使用自动清洁设备清洁，这些情况下，仍需要进行手动清洁确认。

 

清洗消毒器

 

如果用清洗消毒器进行清洁确认，指导原则要求需“列明确认适用的清洁机的名称、型号、生产商以及医疗器械注册证编号。”即清洁确认需在国内注册的清洗消毒器上进行。FDA指南中并无明确要求，只是强调再处理程序技术上是可行的，且使用的仪器和材料是合法销售的，用户可获得。

 

测试标记物

 

指导原则要求“方案的设计应综合考虑产品的预期用途及临床使用时可能受到的污染情况（污染物种类），应包括清洁过程的最不利情况（如清洗最困难，污染最多时的状态等），以及至少采用一种与临床相关污物有关的定量试验方法。”要求清洁确认应至少对一种成分（蛋白质、血红蛋白、糖、TOC等）进行定量测试，而FDA指南要求至少两种。

 

最差情况

 

指导原则和FDA指南都要求清洁确认应代表最差情况。最差情况指“清洁确认方案应在清洁说明的每个步骤中明确最短时间、最低温度、最弱的稀释度等，应能代表所有最不利情况下的再处理条件。且清洁确认方案应将这些最严格的条件用于清洁说明的每个步骤。申请人应对再处理说明中的清洁方法和确认方案中的清洁方法进行详细的并行比较，以确定和解释所有最不利情况下的处理条件。”最差情况也包括使用实际可能接触的最难清洗的污物、接种可能接触的最大体积的污物、接种最难洗脱的位点、以及可能的最长干燥时间进行干燥等等，以模拟最严苛的再处理条件。

 

试验步骤

 

清洁确认主要包括以下几步：

 

a) 器械预清洁：对器械进行预清洁以确保供试器械的初始状态洁净。

 

b) 接种人工污物：人工污物的成分应能代表其在临床使用时可能接触到的污染物，并且对清洁过程最具挑战性；接种位置应模拟最不利情况的临床使用条件，包括所有难以清洁的位置。

 

c) 清洁回收率验证：主要验证e）清洁效果测试中污物提取方法的回收效率，为其提供校正因子。

 

d) 模拟使用：征求意见稿中要求，“设计清洁确认方案时，应考虑模拟使用条件，特别是对于因重复使用而导致污物累积的器械，应采用模拟使用后的器械。清洁效果试验应进行多个完整的使用循环，并用于评估污物累积情况。模拟使用循环次数应合理。”但是中美欧的法规对模拟使用的次数均未提出明确要求。

 

e) 清洁效果测试：应使用最差情况进行清洁，并采用c）清洁回收率验证中验证过的方法检测供试器械上残余污物含量，确认该清洁方法（手动或自动）的有效性。

 

清洁确认常用标准

 

AAMI TIR 12: 2020

 

AAMI TIR 30: 2011/(R)2016

 

ASTM F3208-20 

 

ASTM F3293-18

 

ASTM F3321-19

 

ASTM F3127-16

 

自动清洁确认除上述标准外，还有：

 

YY/T 0734.1-2018（ISO 15883-1:2006 + Amd 1: 2014，NEQ）

 

ISO/TS 15883-5: 2021

 

斯波尔丁分类原则

 

依据斯波尔丁分类原则，将器械分为关键（Critical）、半关键（Semi-Critical）和非关键（Non-Critical）器械，并根据其可能引起的潜在感染风险程度对其需要的再处理过程给出建议。

 

对于关键器械，要求进行彻底清洁后灭菌；对于半关键器械，要求用户彻底清洁这些器械，然后通过灭菌对其进行再处理。如果器械设计不允许进行灭菌（例如，器械材料不能经受灭菌），则应使用高水平的消毒（WS/T 367也允许中水平消毒）；对于非关键器械，可以在清洁后使用中水平或低水平的消毒。

 

消毒类别

 

消毒是指清除或杀灭传播媒介上病原微生物，使其达到无害化的处理。根据消毒剂的性质，消毒过程的致死率可能有所不同，从而使消毒剂的性质分为以下子类别：

 

高水平消毒：在低于灭菌条件下使用灭菌剂的致死过程。除了大量的细菌孢子，该过程可杀死所有形式的微生物。

 

中水平消毒：使用可杀死病毒、分枝杆菌、真菌和营养细菌但无法杀死细菌孢子的药剂的致死过程。

 

低水平消毒：利用可杀死细菌、一些真菌和脂质病毒繁殖体的药剂的致死过程。

 

参考微生物的选择及接受标准

 

指导原则要求参考微生物应“代表其在临床使用时的接触到的病原微生物。”同时，“使用挑战过程来进行确认，用以模拟临床清洗/消毒过程中的最不利条件。通常使用少于说明书规定的常规消毒/灭菌作用时间作为挑战，如说明书规定的器械常规消毒过程为15分钟，挑战验证工艺可选择10分钟。”接收标准为“进行一个消毒过程后，杀灭微生物效果的杀灭对数值应至少≥3”。

 

AAMI TIR12中要求，低水平消毒建议采用铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和克雷伯氏-肠杆菌群代表四种微生物繁殖体的混合菌液，消毒后应降低不小于6个log。中水平消毒选用混合菌液和分枝杆菌，消毒后混合菌液应降低不小于6个log，而分枝杆菌不小于3个log。高水平消毒使用分枝杆菌，消毒后应降低不小于6个log。

 

消毒确认试验步骤

 

消毒确认主要包括以下步骤：

 

a) 参考微生物的选择及染菌部位的选择，染菌部位的选择原则应能模拟最不利的临床使用条件，并易于测试。

 

b) 回收率验证：主要验证d)消毒效力测试中污物提取方法的回收效率，为其提供校正因子。

 

c) 中和剂验证：验证中和剂的无毒性和有效性。

 

d) 消毒效力验证：应使用最差情况进行消毒效力测试。

 

消毒确认常用标准

 

AAMI TIR 12: 2020

 

GB/T 19973.1-2015（ISO 11737-1:2006; IDT）

 

ISO 11737-1:2018

 

WS 310.2-2016

 

WS 310.3-2016

 

USP <1227>

 

复用器械再处理系列—— 灭菌确认

 

验证方式

 

指导原则对灭菌确认验证方式的要求同消毒确认，使用“代表其在临床使用时的接触到的病原微生物”，以接种悬液的方式进行验证。AAMI TIR12中要求，灭菌确认优先采用放置生物指示剂的方式，如果生物指示剂不能放置在最难灭菌的区域，则使用菌液接种的方式。AAMI TIR39中也提到，如果可行，灭菌确认应使用商业化的BI进行验证。

 

接种部位的选择

 

指导原则要求“染菌部位的选择原则应能模拟最不利的临床使用条件，并易于测试。”AAMI TIR12中则要求微生物应接种在能达到的最难灭菌的位置。

 

设备及耗材

 

指导原则要求灭菌确认应“列名确认使用的灭菌器的名称、型号、生产商以及医疗器械注册证编号。灭菌器应为医疗机构可使用的灭菌器” ，指明灭菌确认应在有国内注册证的灭菌器上进行。

 

FDA指南中，再处理确认应使用医疗机构可获得的灭菌方式和灭菌参数，常见的有湿热灭菌、EO、过氧化氢、臭氧和液体化学灭菌，干热灭菌和化学蒸汽灭菌使用相对较少，并在附录C中提供了医疗机构常用的灭菌方式和灭菌参数。同时要求灭菌确认应在美国有注册证的或证明等同性的灭菌器上进行，同时应使用有注册证的耗材。

 

接受标准

 

指导原则要求灭菌确认“使用挑战过程来进行确认，用以模拟临床清洗/消毒过程中的最不利条件。通常使用少于说明书规定的常规消毒/灭菌作用时间作为挑战，如说明书规定的常规蒸汽灭菌过程为121℃，30分钟，挑战验证工艺可选择121℃，20分钟”，同时要求“进行一个灭菌过程后，杀灭微生物效果的杀灭对数值应至少≥6。” 以最差情况的角度来挑战灭菌参数。

 

而FDA指南中要求SAL应达到10-6（或10-3若适用）。AAMI TIR12中采用半周期灭菌，使用比产品上自然污染的微生物D值更大的挑战微生物进行确认，如果半灭菌周期能降低6个log值，那么完整的灭菌过程可降低12个log值，灭菌后物品SAL能达到10-6。

 

灭菌确认试验步骤

 

灭菌确认主要包括以下步骤：

 

a) 参考微生物的选择及接种。

 

b) 生物负载试验：根据指导原则需要进行染菌评估，检测接种后供试器械上的微生物负载；依据AAMI TIR 12则应测试BI的生物负载。

 

c) 灭菌：依据方案进行灭菌。

 

d) 无菌测试：器械的无菌测试可参考ISO11737-2，BI的无菌测试可参考ISO 11138系列标准。

 

灭菌确认的常用标准有

 

YY/T 0802-2020

 

AAMI TIR 12: 2020

 

AAMI TIR39: 2009/(R)2017

 

ANSI/AAMI ST 79: 2017

 

ISO 17665-1:2006

 

ISO/TS 17665-2:2009

 

以上仅列举了部分消毒及灭菌标准，如需了解更多内容，可参见下列国内外标准化组织发布的其他标准：SAC/TC 200 全国消毒技术与设备标准化技术委员会、国家卫生健康标准委员会、ISO/TC 198 医疗保健产品灭菌技术委员会、CEN/TC 102 欧洲医用灭菌器技术委员会、CEN/TC 204 欧洲医疗器械灭菌技术委员会、CEN/TC 216 欧洲化学消毒剂和防腐剂技术委员会、AAMI美国医疗仪器促进协会。