在2022年11月，由RDPAC 的药学团队对中美欧药学技术指导原则和指南进行了调研与对比，总结分析了中美欧指南的标准差异及实施情况差异，采用了主题词及分类方式、深度对比、报告撰写和定稿流程，最后呈现研究报告，给到药审中心参考。
稳定性方面行业突出反映的问题有，括号法和矩阵法、复检期和货架期外推法不被接收; 要求按长期稳定性数据设置有效期;加速试验条件温度设置不同等。对于生物制品要求开展近效期原液制备制剂的稳定性数据;运输条件，冻融次数等要求。建议监管机构考虑统一或废止目前的多个稳定性相关指南，直接执行 ICH 指南要求。对于括号法、矩阵法和外推法等简化工 具，建议组织结合实际案例分析的培训以提高国内制药相关人员的熟悉程度以便落地实施。
差异分析结果：
1. 标题版本和适用范围
Q1A 新原料药和制剂的稳定性试验
Q1D 新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计
Q1E 稳定性数据的评价
Q5C:生物技术生物制品质量:生物技术 _ 生物制品稳定性试验
USP44-NF39 〈1191〉 STABILITY CONSIDERATIONS IN DISPENSING PRACTICE
2. 关键技术要求
问题主要集中在:
1) ICH 指南实施不彻底，例如括号法和矩阵法在中国监管机构审评时仍然不被接收;复检期和货架期外推法未被充分实施，中国监管要求必须依据长期放置稳定性数据设置有效期;加 速试验条件温度设置不同等。
2) 中国特殊要求，例如中国的生物制品稳定性研究技术指导原则(试行)要求“稳定性研究设计时还应考虑各个环节样品贮存的累积保存时间对最终产品稳定性的影响”，必须开展近效期原液制备成品的稳定性数据;ICH 指南通常以强制试验数据支持短暂偏离标签储存条件的稳定性，中国法规专门规定了运输相关研究条件，冻融次数等与特殊产品的特殊状态有关的要求。对药品使用稳定性研究的要求也比 ICH 指南更加详尽。
• 中国实施实践问题
关于括号法与矩阵法应用，在 ICH 指南中其实也有特定前提，如任何简化设计方案都需要验证，括号法的使用原则是任何中间水平样品的稳定性可以被所选择的极端水平样品的稳定性所代表。
行业欲使审评机构接收两种简化设计，就需要提供相关数据证明符合条件，监管机构方可更易于接受。在 Q1E 稳定性数据的评价章节中，外推法的使用合理性应基于对变化模式的了解程度、数学模型的拟合度和相关支持性数据。具体使用时还需参考稳定性数据评估的步骤决策树来判断何时和如何外推复检期和货架期。上述工具的使用充分体现了 ICH 指南具体问题具体分析的科学态度。
对于中国监管机构提出的特殊要求，例如生物制品稳定性研究设计时还应考虑各个环节样品贮存的累积保存时间对最终产品稳定性的影响。已有公司对不同保存时间的原液制备成品稳定性研究中关键质量属性对原液保存时间进行了数据的相关性分析，结果表明二者之间并无线性相关。目前基本所有生物制品都已被要求提供老化原液制备制剂的稳定性数据，希望中国监管机构或者研究行业尽早获得分析结论确定该要求的必要性。
自新版上市后变更指导原则颁布执行以来，遇到变更申请在审评中被要求提供超过指导原则要求的覆盖全效期的长期稳定性数据，否则可能会导致变更批准时药品的有效期缩短。
• 相关的国内监管法规 :
化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(修订)
生物制品稳定性研究技术指导原则(试行)
中国药典 2020 通用技术要求 指导原则 9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则
中国药典 2020 通用技术要求 指导原则 9402 生物制品稳定性试验指导原则。
建议：
建议全面实施 ICH Q1 和 Q5C，废除中国稳定性指导原则，关注 ICH Q1 和 Q5C 的修 订并在实践中统一要求。
如中国有特殊要求或详细规定，建议以问答的形式明确以保证其实施。
建议考虑将 ICHQ1 和 Q5C 中提及的对“支持性数据”的考量运用到变更中。参考国 外实践，如产品变更前后可比， 变更前的稳定性数据也可支持变更后产品全效期。
建议组织结合实际案例分析的培训以提高国内制药相关人员的熟悉程度以便顺利落地实施。
参考文献
1.国内外药品技术指导原则体系对比研究 (药学部分》，国家药品监督管理局药品审评中心，中国药品监督管理研究会，药品监管研究国际交流专业委员会，中国外商投资企业协会药品研制和开发工作委员会(RDPAC)，2022年11月
