一、相关政策沿革
2016年3月5日，国务院发布了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（国办发〔2016〕8号）》，规定“无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验”。
2016年5月26日，总局发布了《关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号）》，规定“企业找不到且无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验”，“对无参比制剂需开展临床有效性试验的品种，区分两种情况处理：（1）如属于未改变处方、工艺的，应按一致性评价办公室的要求进行备案，并按照有关药品临床试验指导原则的相应要求开展试验研究；（2）如属于改变已批准处方、工艺的，按照《药品注册管理办法》补充申请有关要求开展试验研究”。
2017年9月20日，总局发布了《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》政策解读，规定“关于BE豁免，总局药审中心将在认真研究的基础上分期分批公布BE豁免目录，企业可向总局药品审评中心发公文申请BE豁免，也可在申请一致性评价时在附加申请事项中注明豁免，并在申报资料中提交豁免的科学依据”
2018年5月31日，NMPA发布《可豁免或简化人体生物等效性（BE）试验品种》。
2018年12月29日，NMPA发布《可豁免或简化人体生物等效性（BE）试验品种（第二批）》。
2020年8月27日，CDE发布《临床价值明确，无法推荐参比制剂的化学药品目录（第一批）（征求意见稿）》。
2023年5月24日，CDE发布《关于无参比制剂品种仿制研究的公告（征求意见稿）》。
2023年10月13日，NMPA发布《国家药监局关于无参比制剂品种仿制研究的公告（2023年第130号）》。
2023年10月13日，CDE发布《国家药监局关于无参比制剂品种仿制研究的公告》政策解读、《无参比制剂品种开展仿制研究的沟通交流申请资料要求（试行）》、《无参比制剂品种开展仿制研究的技术要求和申报资料要求（试行）》。
本文将对2023年10月13日最新发布的无参比制剂品种仿制的相关政策进行分析。
二、相关政策分析
2.1 关于无参比制剂品种形成的原因
2002年、2005年、2007年发布的《药品注册管理办法》中均规定，仿制药是指仿制已批准上市的已有国家药品标准的原料药或者制剂。2016年3月4日，总局在“关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016年第51号）”中发布了新的化学药品注册分类，规定仿制药是指仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。
无参比制剂品种的形成是历史遗留问题，根本原因在于新旧法规对仿制药定义的不同。本次“国家药监局关于无参比制剂品种仿制研究的公告（2023年第130号）”中提出“坚持高标准、严要求”，是深化药品审评审批制度改革，为公众提供高质量的仿制药、促进仿制药产业高质量发展的需要。
2.2 无参比制剂品种申报的前提
自2015年一致性评价如火如荼地开展以来，无参比制剂的品种的仿制和一致性评价工作，一直因为找不到合适的参比制剂，将众多品种挡在受理关口。无参比制剂品种鱼龙混杂，其中既包括基础输液品种、维生素类品种等，也包括07版注册管理办法发布后的大量三改品种。对此类品种，国家的政策也一直非常明确，即“坚持以临床价值为导向”。
本次正式稿还提出，需要满足“作为主流药品被广泛使用”、“具备不可替代性特征”、“有足够临床试验数据支持临床获益大于风险”的要求，类似改良新新药的临床价值评估。
2.3 如何进行临床价值评估
在沟通交流之前，应充分调研国内外已上市同类品种的上市情况、适应症批准情况、行业诊疗指南推荐情况、各国临床试验登记平台的数据、文献报道的临床有效性安全性数据，综合评估产品的临床价值。
在ANDA申报之前，应通过设计良好的临床试验，获得产品充分的有效性安全性数据，评估获益大于风险，证明品种的临床价值。
另外，本次政策解读中提到“境内外已有公开数据，以及之前公示的《临床价值明确，无法推荐参比制剂的化学药品目录》中所说的“临床价值明确”，不能作为自证临床价值的证据”。
对于“境内外已有公开数据”，不能将其作为单一证据支持临床价值的确定；对于《临床价值明确，无法推荐参比制剂的化学药品目录》中“临床价值明确”的品种，既然是CDE发布的，为什么也不能作为证据支持临床价值呢？笔者理解，一些企业在近年来申报该目录中品种时，直接引用该征求意见作为唯一的“尚方宝剑”；另外，由于药品的研发和使用存在更新迭代过程，对于是否具有临床价值的论证也在不断变化，我们知道头孢类抗生素现在已更新到第五代。因此，CDE此次还是建议大家进行充分的调研评估，以确定临床价值。
2.4 无参比制剂品种申报仿制的注册分类
本次政策解读已给出“无参比制剂品种申报仿制的注册分类”的划分原则。笔者理解，可将化学仿制药注册分类中的3类、4类和5.2类，由原研药分别替换为同品种仿制药后，再对应确定注册分类。即，如果该产品在境外已上市境内未上市，则为3类；如果该产品已在境内上市，则为4类；如果该产品是国外仿制药拟进口，则为5.2类。
2.5 关于沟通交流的目的及资料准备
本次政策解读中提到，“境内外已有公开数据，以及之前公示的《临床价值明确，无法推荐参比制剂的化学药品目录》中所说的“临床价值明确”，不能作为自证临床价值的证据”、“《无参比制剂品种开展仿制研究的技术要求和申报资料要求（试行）》中列举的可不再进行临床研究的品种，也需进行沟通交流，进行预期临床价值评估”。因此，沟通交流的重要目的，是确定品种的临床价值，且该类品种均需进行沟通交流，以确定临床价值。
本次政策解读也提到，不再发布可不进行临床试验品种目录。CDE在发布了两批“可豁免或简化人体生物等效性（BE）试验品种”后，后续没有再发布此类豁免临床的目录。需要申请人结合适应症特点、安全有效性特征、剂型、给药途径、制剂复杂性，结合ICH M9等指导原则的要求，确定是否可以豁免临床试验。因此，沟通交流的目的，除确定临床价值外，还需要确定临床试验方案/确定是否可以豁免临床。
根据《无参比制剂品种开展仿制研究的沟通交流申请资料要求（试行）》、《《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》（2020年第48号）》，应准备的资料包括：1）品种的基本信息或综述性资料；2）拟定适应症的流行病学特征、疾病预后，以及目前临床治疗进展情况，特别是拟申报品种在目前临床实践中的地位与作用，提供充分的资料说明拟申报品种具有申报仿制的预期临床价值；3）沟通交流会议申请表；4）讨论问题清单；5）药学研究资料总结；6）如涉及临床试验，应提供临床研发计划、临床试验方案、风险管理计划、统计分析计划。
2.6 关于此类品种的临床试验要求
对于临床试验设计：应开展随机对照临床试验。
对于对照组的选择：
1）若该疾病领域已有安全有效性明确的已上市治疗药物的，一般应选择阳性对照药物；
2）若该疾病领域尚无有效治疗手段，可选择安慰剂对照。
若经评估无需开展临床试验，或符合生物等效性豁免的条件，可经沟通交流确认后，直接提出ANDA申请。
2.7 关于此类品种的申报资料要求
应根据《国家药监局关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告（2020年第44号）》，按照现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》（以下简称CTD）格式编号及项目顺序整理并提交申报资料。
根据本次《无参比制剂品种开展仿制研究的技术要求和申报资料要求（试行）》，还应在“2.3.R区域性信息”和“3.2.R区域性信息”中提供不同来源已上市同品种的信息。另外，根据《国家药监局关于实施药品电子通用技术文档申报的公告（2021年第119号），附件1 eCTD技术规范V1.0》，因为是化学药品，“3.2.R区域性信息”无需进行粒度细分。
2.8 关于此类品种开发的各事项时限
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事项
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时限（工作日）
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备注
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品种调研、药学研究等
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沟通交流会议
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75日
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Ⅲ类会议
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IND申请（如适用）
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60日
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对于豁免临床的情况，无需IND申请
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临床试验的开展
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根据临床试验方案
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ANDA申请
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受理5日
技术审评200日
发补80日（如有）
行政审批20日
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2.9 无参比制剂品种申报成功的后续政策
根据本次公告，无参比制剂品种获批后可纳入《新批准上市以及通过仿制药质量和疗效一致性评价的化学药品目录集》，但因不属于一致性评价范畴，不适用一致性评价有关政策。根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（国办发〔2016〕8号）》，一致性评价有关政策，包括“可在药品说明书、标签中予以标注”、“在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用”等。
2.10 关于已有批文品种的一致性评价问题
本次公告未提及已有批文、无参比制剂品种的一致性评价的处理原则。此前业内亦有不少这样的品种，企业在等待相关政策，期望能通过一致性评价将批文起死回生。但根据本次公告中的说法，认为无参比制剂品种的仿制“不属于一致性评价的范畴”。笔者认为，已有批文、无参比制剂品种已无申报一致性评价的可能，建议企业在确定临床价值的基础上，提出仿制药新报的申请。
