摘  要 / Abstract

随着嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T）产品获批上市数量的增加，其监管要求日益规范化。美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）等监管机构针对CAR-T 疗法的长期安全性和有效性提出了严格的监管要求，并强调了真实世界数据（RWD）和真实世界证据（RWE）的重要性。本文总结了国内外CAR-T 产品的上市概况和相关监管要求的演变趋势，分析了一个国产CAR-T 产品典型案例的真实世界研究（RWS）数据，即阿基仑赛注射液的真实世界疗效和安全性。同时，提出了关于推动CAR-T 疗法RWS 的思考，强调了提高重视程度、建立长期监测机制和反馈机制、规范操作流程以及加强患者支持的重要性，旨在为相关监管人员、研究人员、临床医师和企业人员等提供参考，促进CAR-T 疗法的规范、安全、有效应用。

With the growing number of chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) products approved for market, regulatory requirements are becoming more standardized. Authorities such as the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and China's National Medical Products Administration (NMPA) have established rigorous standards for the long-term safety and efficacy of CAR-T therapies, highlighting the significance of real-world data (RWD) and real-world evidence (RWE). This paper reviews the global and domestic regulatory landscape and evolving trends in CAR-T oversight, and examines real-world study (RWS) data from a representative domestic case: the effectiveness and safety of Axicabtagene Ciloleucel injection. The paper also offers reflections on promoting RWS for CAR-T therapies in China, emphasizing the importance of raising awareness, establishing long-term monitoring and feedback mechanisms, standardizing procedures, and enhancing patient support. The aim is to provide guidance for regulators, researchers, clinicians, and industry stakeholders to support the safe and effective use of CAR-T therapies.

关 键 词 / Key words

嵌合抗原受体T 细胞疗法；监管要求；真实世界研究；中国人群；案例分析

chimeric antigen receptor T cell (CAR-T) therapy; regulatory requirements; real-world study; Chinese population; case analysis

嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T） 疗法作为一种革命性的治疗手段， 在治疗复发或难治性（relapse or refractory，R/R） 血液系统恶性肿瘤方面取得了显著进展。近年来， 全球范围内CAR-T 产品获批上市数量不断增加，随着日益广泛应用，其在真实世界中的疗效和安全性验证以及监管变得至关重要。2024 年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）发布了关于CAR-T 治疗继发恶性肿瘤风险的警告， 强调对患者进行长期监测的重要性[1]。在我国， 国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA） 也已批准多款CAR-T 产品上市。目前，国内外监管机构都面临着如何平衡CAR-T 疗法的巨大应用潜力和潜在风险的挑战。本文深入探讨了CAR-T 产品真实世界研究（real-world study，RWS） 的国内外监管要求进展，重点关注以下3 个方面：①总结国内外CAR-T 产品上市概况及相关研究监管要求的演变趋势。②通过分析我国CAR-T 疗法RWS 的典型案例数据，探讨CAR-T 产品RWS 的重要性，包括疗效和安全性验证、全流程管理规范、长期监测等。③提出关于推动我国CAR-T 疗法RWS的思考，以期构建科学、规范和高效的RWS 实施体系。本文旨在为相关监管人员、研究人员、临床医师和企业人员等提供参考，以期共同推动CAR-T 疗法的安全有效应用，造福更多患者。

01国内外CAR-T 产品上市概况及监管要求的演变趋势

2017 年被认为是“CAR-T疗法元年”。此后，多个CAR-T产品陆续获批上市，展现出巨大的临床应用潜力。同时，CAR-T产品在监管方面也面临一些独特挑战。

1.1 国内外CAR-T 产品上市概况

截至2025 年4 月，FDA 已批准7 款CAR-T 产品，均用于治疗R/R 血液系统恶性肿瘤，见表1。

2021 年6 月， 我国首款CAR-T 产品阿基仑赛注射液正式获得NMPA 批准，用于治疗R/R 大B 细胞淋巴瘤（large B-cell lymphoma，LBCL）。截至2025 年4 月， 我国已有6款CAR-T 产品获批上市， 见表2。

1.2 国内外对CAR-T 产品相关研究监管要求的演变趋势

1.2.1 FDA 对CAR-T 产品相关研究监管要求的演变趋势

FDA 对CAR-T 产品相关研究的监管要求经历了从基础指导、特定应用和测试、临床前评估到严格的制造过程控制和长期随访的逐步细化和严格化过程。笔者重点列出FDA 对RWS 和真实世界证据（real-world evidence，RWE）应用的监管要求（表3），对其他内容不做赘述。FDA 对真实世界应用研究的监管框架不断完善，经历了初期应用和持续发展阶段。初期应用阶段：自2018 年起，FDA引入了使用电子健康记录数据进行临床调查的指导文件，这表明真实世界数据（real-world data，RWD）和RWE 在药品和生物制品监管中的重要性开始提升。持续发展阶段：2021~2024 年，FDA陆续发布了多份关于RWD 和RWE 的指导文件，涵盖数据评估、文件提交、外部对照试验的设计和实施、注册数据评估以及对非干预性研究的考虑等方面。这些指导文件显示出FDA 对RWD 和RWE的应用和标准化要求逐步提高，反映出RWD 和RWE 在支持监管决策中的地位日益重要。

1.2.2 NMPA 对CAR-T 产品相关研究监管要求的演变趋势

我国对CAR-T 产品相关研究的监管要求也经历了从早期探索到快速发展，再到细化和完善的过程，体现了监管部门对细胞治疗产品从质量控制到临床试验及上市后监管的全方位重视。同时，对RWS 的逐步引入和深化应用，也为药物研发提供了更加丰富和实用的数据支持。NMPA 及NMPA 药品审评中心（以下简称药审中心）发布的针对CAR-T产品RWS 和RWE 应用的监管要求相关指导原则见表4。初步发展阶段：2020 年，NMPA 发布了首个关于RWE 支持药物研发与审评的指导原则，即《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》[10]，药审中心发布了针对儿童药物研发与审评的RWS 指导原则，即《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》[11]，标志着我国开始将RWS 纳入药物研发与审评体系。2021 年，药审中心进一步发布了用于产生RWE的RWD 指导原则，即《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》[12]。深化和应用阶段：2023 年以来，药审中心发布了一系列关于RWS 的指导文件，包括《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（试行）》[13]、《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》[14]、《基于疾病登记的真实世界数据应用指导原则（试行）》[15]。这些文件的发布表明RWS 在药物研发中的地位越来越重要，并且应用范围不断扩大。

02我国CAR-T 产品RWS 进展与典型案例数据分析

RWS 对于全面评估CAR-T产品的疗效和安全性、规范全流程管理以及实施长期监测至关重要。其不仅有助于优化现有治疗策略，还能为未来的临床实践和研究提供宝贵的参考依据。通过分析RWD，可以更全面地评估CAR-T 疗法在不同患者亚组中的有效性，及其在临床试验中未被充分揭示的可能的不良反应。RWD 可用于揭示CAR-T治疗过程中各个环节可能存在的问题，从而推动制定和优化全流程管理规范。例如，针对生产、运输、储存和回输过程中的标准化操作， 可以通过RWD 的反馈不断改进，从而提升整体治疗质量。RWS 可提供长期随访数据，帮助了解CAR-T 疗法的持久效果和长期安全性，这对于监测治疗后可能出现的复发、慢性不良反应以及评估患者的长期生存率和生活质量具有重要意义。我国的CAR-T 疗法正在迅速发展，截至2025 年4 月已有6 款CAR-T 产品上市。其中，阿基仑赛注射液的已发表RWS 数据较为完善[16-20]，笔者选取该典型案例数据进行介绍。

目前， 阿基仑赛注射液的RWS 是我国CD19 靶向CAR-T 产品用于治疗R/R 非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL） 受试者的首个大样本的真实世界疗效和安全性报道，其中期分析的101 例结果已于2023 年欧洲血液学协会（European Hematology Association，EHA）[16]、第17届国际恶性淋巴瘤会议（International Conference on Malignant Lymphoma，ICML）[17]、2023 年美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）[18] 大会先后报道。其中2023 年ASH[18] 大会报道的101 例R/R NHL 患者的疗效可评估数据如下：中位随访12.7 个月时，最佳客观缓解率（best objective response rate，bORR）达83.2%，最佳完全缓解（best complete response，bCR） 率达63.4%。中位无进展生存期（progression-free survival，PFS） 为14.6 个月。中位总生存期（overall survival，OS） 未达到， 估算的12 个月OS 率为80.4%。在我国患者人群中未观察到新的不良事件类型（ 入组的107 例R/R NHL 患者的安全性可评估数据）。90 例患者（90/107，84.1%） 发生了任意级别细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS），其中15 例患者（15/107，14.0%）发生了≥ 3 级的CRS。27 例患者（27/107，25.2%）发生了任意级别神经系统事件（neurological event，NE）， 仅1 例患者（1/107，0.9%） 发生了4 级NE， 未出现5 级CRS或NE。

基于阿基仑赛注射液在我国的关键桥接注册研究和RWS，数据挖掘研究[19] 结果提示：在真实世界中，对于“原发难治或12 个月内复发” 的亚裔LBCL患者，无论其是否适合自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT），阿基仑赛注射液二线治疗均可使患者获益：73 例二线治疗LBCL患者， 完全缓解（complete response，CR） 率为55%[19]，且这一疗效结果比我国针对三线及以后的24 例LBCL 患者的关键桥接注册研究的结果更好，后者CR 率为42%[21]。这些数据进一步提示，对于侵袭性淋巴瘤患者， 更早线使用CAR-T 疗法的获益更大。此项分析补充了ZUMA-7 研究的循证证据。该结果以通讯（correspondence）形式发表在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）[19]。

2024 年ASH 大会公布的真实世界中阿基仑赛注射液治疗我国201 例R/R NHL 患者的疗效和安全性研究的摘要[20]数据显示：中位随访17.6 个月时，bORR 为83.1%，bCR 率为67.2%。12 个月缓解持续时间（duration of response，DOR）率为65.4%，24 个月DOR 率为59.6%。中位PFS 为15.5 个月，12 个月PFS 率为58.9%，24 个月PFS 率为49.8%。中位OS 未达到，12 个月OS 率为81.6%，24 个月OS 率为75.2%。研究表明， 阿基仑赛注射液在我国R/R NHL 患者中的疗效与ZUMA-1 研究和国际血液与骨髓移植研究中心（Center for International Blood and Marrow Transplant Research，CIBMTR） 的RWS 结果一致。安全性方面， 在我国患者人群中未观察到新的不良事件。与ZUMA-1 研究和CIBMTR 研究相比，任何级别以及≥ 3 级的NE 发生率相对更低。2024 年ASH 大会也公布了CIBMTR 数据库的1615 例RWD， 揭示了CRS 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome，ICANS） 发生的真实世界趋势：2017~2023 年，随着相关不良事件管理的完善，CRS 及ICANS 的发生率呈显著下降趋势[22]。

2024 年1 月，FDA 要求在所有已获批CAR-T 产品标签的黑框警告中添加关于治疗后可能继发T 淋巴细胞瘤的内容，引发业内关注。2025 年3 月，FDA生物制品审评与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）主任Peter Marks 在再生医学联盟（Alliance for Regenerative Medicine，ARM） 会议上透露，FDA 正在考虑调整该黑框警告内容。其指出，T 细胞恶性肿瘤风险源于疗法本身微弱信号和B 细胞淋巴瘤患者的固有风险，需加以区分并修订警告声明，以准确反映风险获益比，为临床决策提供依据。CAR-T 疗法已被广泛用于白血病和淋巴瘤治疗，并展现出应用于自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、多发性硬化症）的潜力。Peter Marks 认为，完善警告内容将增强非肿瘤适应症应用的信心，反映出FDA 对其潜力的认可[23-24]。研究显示，CAR-T 治疗患者的继发性肿瘤的发生率并不高于传统治疗[25]。

03对未来的思考：如何更有效实施CAR-T 产品的RWS 及长期安全性监测

随着CAR-T 产品的广泛应用，其在真实世界中的疗效和安全性验证，以及如何在实际临床中有效实施，成为亟待解决的重要课题。对此，笔者从监管部门、企业、医疗机构及患者等多角度出发，提出如下思考。

3.1 监管角度

监管部门在CAR-T 疗法的研发和实施中起到至关重要的作用。为确保CAR-T 产品的安全性和有效性，监管部门需要制定科学、严谨的法规，并持续更新监管要求以应对新出现的问题。建议重点关注以下5 个方面：①建立健全的、有定期反馈的长期监测机制。CAR-T 产品潜在的长期安全性问题值得被关注，监管部门应要求企业和医疗机构对接受CAR-T 疗法的患者进行长期随访，定期报告疗效和不良事件。②加强对CAR-T 产品RWS、RWD、RWE 的监管科学研究，并充分调动行业和企业资源，通过不断加强交流，推动团体标准或共识等的建立，进一步提高具体实施过程中的规范性与全面性，从而形成能扎实落地的、科学可行的、完善的监管规范或原则。③积极要求和推动RWS 及长期安全性监测的开展。通过RWS 收集RWD， 用于验证CAR-T 产品在广泛临床应用中的疗效和安全性。这些数据不仅可以支持监管决策，还能为未来的临床研究提供重要参考。④明确和规范数据标准。为确保RWD的质量和一致性，监管部门需制定详细的数据标准和指导原则，涵盖数据收集、处理和报告等各个环节。⑤加强对研究者发起的临床研究（investigator initiated trial，IIT）的管理，使监管的灵活性与严格性并存。

3.2 企业角度

作为CAR-T 产品的研发和生产主体，企业在产品上市后应积极配合监管部门要求，并在多方面展开工作：①持续改进生产和质量控制。CAR-T 产品的生产过程复杂，企业需不断优化生产工艺，确保产品的安全性和一致性。同时，企业应建立健全质量控制体系，及时发现和解决生产中的问题。②积极开展和参与RWS。企业应主动开展RWS，收集产品在实际应用中的数据。这些数据不仅能帮助企业改进和优化产品，还能为监管部门提供有力的数据支持。③进行透明和及时的信息披露。企业需及时向监管部门和公众披露产品的疗效和安全性数据，确保信息透明，增强患者和社会对CAR-T 产品的信任。④推进CAR-T 治疗全流程管理规范化标准的建设与落地实施。⑤提升对医生和患者教育的力度。

3.3 医疗机构角度

作为CAR-T 疗法的实施主体，医疗机构在保障患者安全和疗效方面承担着重要责任，应重点关注以下4 个方面：①加强培训和规范操作。医疗机构应对医护人员进行严格培训，确保其掌握CAR-T 疗法的操作规范和管理流程。同时，应制定和实施详细的操作指南，保障治疗过程的标准化和安全性。②完善随访和电子数据收集（electronic data capture，EDC） 系统。医疗机构应建立系统的随访机制，及时收集和记录患者的治疗效果和不良反应数据。这些数据不仅对医疗机构自身的管理和改进有帮助， 也能为RWS 提供宝贵的第一手资料。③开展多学科协作（multidisciplinary team，MDT）。CAR-T 疗法涉及血液科、肿瘤科、免疫科、重症医学科、神经科等多个学科，医疗机构应促进各科室之间的协作，提供综合治疗方案，提高患者的治疗效果。④充分应用数字化平台与工具，提高数据收集的效率与准确度，建立规范的患者长期管理渠道。

3.4 患者角度

患者是CAR-T 疗法的最终受益者，其积极参与和配合对疗法的成功实施至关重要，建议重点关注以下3 个方面：①提高患者的知情权和参与度，开展患者教育。在治疗前，医护人员应详细向患者及其家属介绍CAR-T疗法的原理、过程、预期效果及潜在风险，确保患者在充分知情的情况下做出治疗决策。② 鼓励患者参与随访。患者在接受CAR-T 疗法后，应积极配合医疗机构的随访安排，定期进行检查和反馈治疗效果。这不仅有助于监测和管理患者的健康状况，也能为RWS 提供重要数据。③建立患者支持体系。帮助患者了解保险支持体系和保险覆盖范围，管理自付费用，并提供财务援助计划，帮助减轻与治疗有关的财务负担。通过完善的患者支持组织或项目，为其提供心理和社会支持，帮助其应对治疗过程中的挑战，提高其生活质量。

综上所述，CAR-T 疗法作为一种革命性的肿瘤治疗方法，其疗效评估、安全性评估和长期监测都至关重要，其在真实世界中的有效实施需要监管部门、企业、医疗机构和患者的多方合作。在CAR-T 疗法临床实践中，应持续强化疗效和安全性监测，科学评估潜在的风险。同时，随着研究经验的不断积累，技术的迭代更新，临床实践指南、指导原则、规范、共识的完善，应在进一步增加患者临床疗效获益的同时，最大限度地减少安全性风险。以临床价值为导向、以患者获益为中心，构建一个科学、规范和高效的CAR-T 疗法实施生态联动反馈系统，有助于更好地发挥该疗法的潜力，造福更多患者。