胺是一种重要的化学物质。在有机小分子中是一种十分常见而有用的结构。据统计，在药物分子中，大约43%的药物分子结构内含有一级胺，大约60%的药物分子内包含着三级胺的结构。这进一步表明了胺基的重要价值。因此，合成有机胺类结构是有机合成中的一项极其重要的任务。尽管有一些常规的方法可以被应用于方便的制备有机小分子胺，例如胺醛缩合、亲核取代等等普通方法，但是这些方法仅仅能够合成结构较为简单、基本的三级胺。对于一些结构十分复杂，功能十分丰富的有机三级胺，这些方法就不再好用了。为此，人们开发了许多其他的方法用于合成这些结构复杂的三级胺。例如，最近逐渐兴起的金属催化C-N偶联的方法，可以将化合物中的某些C-H键转变为C-N键，从而达到在分子中引入胺基的目的。但是这些方法仍然具有相当的局限性，例如，胺基对金属催化中间体的干扰等。因此，人们亟需开发一种具有更加广泛使用范围，而且操作十分简便的在复杂分子中引入三级胺基的方法。

为此，美国伊利诺伊大学的Garwin, M. Christina White教授团队报道了一种在亲电金属介导的 C-H 活化催化中将碱性胺与末端烯烃片段偶联的一般策略，以提供具有制备反应性、>20:1 线性选择性、E 选择性和正交性的复杂的烯丙基叔胺。该工作以题为“Allylic C–H amination cross-coupling furnishes tertiary amines by electrophilic metal catalysis”发表在《Science》上。

【反应条件的建立】

在交叉偶联和光氧化还原催化反应中，反应性中间体以较低浓度逐步释放，可以利用有效反应与无效副反应之间速率差异实现对有用反应的高选择性。首次启发，作者试图寻找在亲电子金属介导的 C-H裂解机制下缓慢释放胺亲核试剂的机制。亚砜-恶唑啉-醋酸钯(II)（SOX·Pd(Oac)2)烯丙基 C-H 胺化的机制涉及亲电 Pd(II) 介导的异裂C-H裂解以提供阳离子烯丙基-Pd(SOX) 复合物，然后进行官能化和醌介导的Pd (0)再氧化，支持低浓度游离胺不会强烈抑制该歧管内C-H裂解的假设。SOX·Pd(OAc)2与N-triflylamine在催化仲胺 (10%) 存在下进行胺化，而化学计量量停止催化。路易斯酸，例如三氟化硼 (BF3)，已被用作临时保护基团，在远程功能发生的亲电金属催化反应中掩蔽胺。作者假设在醌介导的Pd(0)氧化过程中产生的羟基酚盐和/或更碱性的叔胺产物可以作为碱，原位去质子化胺-HBF4盐以产生低浓度的游离胺亲核试剂，这些亲核试剂受催化剂负载的调节。

作者首先检测了4-苯基哌啶作为胺-BF3 配合物与市售的烯丙基环己烷在(±)-MeO-SOX·Pd(OAc)2作用下的胺交叉偶联反应。在底物为1比1的偶联条件下，作者观察到较高的三级铵盐产率。使用碱性处理后可以得到相应的三级胺。添加磷酸二丁酯作为布伦斯特酸，可以大幅度调高三级胺的产率，将产率从3%提高到74%。将酸负载量从0.25变为0.5当量增加了反应性（产率 83%）。通过调整酸的负载量，可以一直胺基的过度烷基化。在对空气开放和潮湿的环境中，使用1当量的每种交叉偶联配体仍然可以提供纯区域（>20:1 线性：支链）和立体选择性（>20:1 E:Z）的产物。这些结果与通过串联烯烃官能化-消除途径进行的烯丙基胺化形成对比，这表明金属介导的烯丙基C-H胺化可以实现的高反应性和选择性。

图1. 反应基本条件

【底物适用性】

作者尝试了广泛的底物，包括各种环状二级胺前体以及端烯前体。对于不同的环状二级胺，例如五元环状胺、六元环状二级胺以及七元环状二级胺等，以及包含各种取代基的胺等，均可以以较高的立体和区域选择性实现较好的C-N偶联制备结构更加复杂的三级胺。产率普遍分布在50%-90%之间。另外，对于带有不同取代基例如酯基、环氧基团、醛基、羰基等的端烯，也取得了不错的反应效果，产率分布在50%-90%之间。

图2. 底物适用性

【药物的合成】

使用这一方法，作者测试了对于一些常见的包含三级胺基的药物的合成。例如，对于钙拮抗剂桂利嗪可以以相应的前体以96%的高收率制备。氟桂利嗪以87%的收率，萘替芬以90%的收率得到。使用该方法，一种抗肥胖药物可以以5步，8.5%的收率得到，而传统的合成方法需要12步，总产率为5%。此外，其他几种包含三级胺基的药物例如某些抗焦虑药和某些抗精神病药以及一些药物衍生物也都能以较高收率得到。

图3. 药物合成

【反应机理】

通过动力学实验，作者给出了这一反应可能的机理。在反应的起始阶段，体系中的二价钯首先通过Wacker 氧化反应被还原为零价钯，同时水和端烯反应，生成酮。随后零价钯又被体系中的二甲基苯醌重新氧化为以SOX为配体的二价钯。此时体系中的端烯脱去一个α-H，并与金属钯配位。此时二级胺与金属发生配位，并与端烯部分发生还原消除，产生产物C-H胺化的三级胺，同时催化剂被还原为零价，从参与下一轮循环。产生的三级胺碱性更强，使体系中处于质子化状态的二级铵盐脱质子化，并参与下一轮循环产生产物。

图4. 反应机理

总结，该工作通过亲电介导的C-H活化，使用各种环状二级胺及各种取代的端烯以高产率、高区域及立体选择性合成了一系列具有复杂结构的三级胺，并将该方法用于多种含有胺基药物的高效率合成，展示了这一方法的普适性及实用价值。