1. 溶出介质的选用

建议采用多条溶出曲线对产品的内在品质进行评价，选取原则建议如下：

【普通制剂】

(1)酸性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水；

(2)中性或碱性药物/包衣制剂 pH值分别为1.0或1.2、3.0~5.0、6.8和水；

(3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、4.0~4.5、6.8和水；

(4)肠溶制剂 pH值分别为1.0或1.2、6.0、6.8和水；

【调释制剂】

pH值分别为1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。

2. 其他事项

(1)以上含有pH值范围的，可分别按0.5或1.0间隔测试，如差异较大，应分别予以关注；如无明显差异，酌情选择即可。pH值1.0或1.2，系因各国要求不同。

(2)在了解了该药物pKa值之后，如pKa±1.0值未能涵盖于以上各pH值中，建议测定pKa±1.0值溶出曲线，以更好地把握该药物的溶出特性。

(3)如能测定更多pH值曲线，自然可得到更多关于该制剂内在品质信息；当然工作量亦会增加。

(4)无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质进行表达。如确有必要，应提供充足的理由。

(5)某些品种还可根据临床使用情况，考虑在“含有胃蛋白酶的模拟胃液”和“含有胰酶的模拟肠液”中的体外溶出情况。

含有胃蛋白酶的模拟胃液，英文全称为Simulated Gastric Fluid，简写为SGF。有时亦可附有下标“sp”，缩写为SGF[sp]。其配制方法——

【中国药典】取稀盐酸16.4ml（相当于盐酸3.84ml），加水约800ml与胃蛋白酶10g，摇匀后，加水稀释成1000ml，即得。

【美国药典】取2.0氯化钠和3.2g胃蛋白酶（标识应为每mg中含800~2500个活度单位），加7.0ml盐酸和水使溶解至1000ml，即得。该溶液pH值应为1.2。

注释：两配制法有一定差异，研究者可酌情选择。

 含有胰酶的模拟肠液，英文全称为Simulated IntestinalFluid，简写为SIF。有时亦可附有下标“sp”，缩写为SIF[sp]。其配制方法——

【中国药典】取磷酸二氢钾6.8g，加水500ml使溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8；另取胰酶10g，加水适量使溶解，将两液混合后，加水稀释至1000ml，即得。

【美国药典】取磷酸二氢钾6.8g，加水250ml使溶解，加0.2mol/L氢氧化钠溶液77ml和500ml水，再加胰酶10g使溶解后，用0.2mol/L氢氧化钠溶液或0.2mol/L盐酸溶液调节pH值至6.8±0.1，再加水稀释至1000ml，即得。

注释：两配制法基本一致。

(6)根据实际需要，可在溶出介质中添加表面活性剂，但应对添加种类与浓度进行评价。浓度研究应从0.01％(w/v)起点、按照1、2、5级别逐步增加，不建议采用3.0%以上的浓度；且应注意不同来源的表面活性剂可能会对试验结果带来显著性差异的情况，尤其是使用十二烷基硫酸钠时，目前我国中检所已有相应标准的该试剂出售。

至于种类，日本倾向采用吐温-80的原因系为：一者药物较易与十二烷基硫酸钠相互作用，对试验结果带来影响，而吐温-80作用较少；二者系因其一般不会因为来源不同而对试验结果带来显著性影响。研究者可根据试验情况加以综合考虑。

(7)禁止使用有机溶剂（因为患者是不可能“先喝二两白酒在吃药”的！所以，国外现已规定必须革除有机溶剂。当体内生物利用度优良，必须放宽体外溶出度试验参数时，可通过加大表面活性剂浓度的方式得以实现，绝无任何必要性添加有机溶剂！）。

(8)不建议采用推荐以外的溶出介质。如必须，应提供详细验证资料和充足理由。

(9)试验前应首先进行原料药在各pH值溶出介质中的稳定性考察，以确保试验数据的准确测定。

3. 溶出介质的配制

现阶段，各国对于用于溶出度试验要求的缓冲液配制互不相同，研究者可酌情选用并加以遴选与验证。现分别列举如下：

【欧洲药典配制法】

上述各溶出介质的组成和配制详述如下。

盐酸溶液

制备一系列不同pH值的溶出介质时，取规定量的盐酸置1000ml量瓶中，用水稀释至刻度、摇匀、即得。（参见表3）

醋酸盐缓冲液

—2mol/L醋酸溶液。取120.0g冰醋酸用水稀释至1000ml。

—pH3.8醋酸盐缓冲液。将0.67g醋酸钠用水溶解。加入2mol/L醋酸溶液22.6ml并用水稀释至1000ml。

—pH4.5醋酸盐缓冲液。将2.99g醋酸钠用水溶解。加入2mol/L醋酸溶液14.0ml并用水稀释至1000ml。

—pH5.5 醋酸盐缓冲液。将5.98g醋酸钠用水溶解。加入2mol/L醋酸溶液3.0ml并用水稀释至1000ml。

— pH5.8 醋酸盐缓冲液。将6.23g醋酸钠用水溶解。加入2mol/L醋酸溶液2.1ml并用水稀释至1000ml。

磷酸盐缓冲液

各pH值的磷酸盐缓冲液的配制方法见表4。即将250ml 0.2mol/L磷酸二氢钾试液加至1000ml量瓶中，加入表中规定量的0.2mol/L氢氧化钠溶液，用水稀释至1000ml，即得。

【日本配制法】

(1) pH = 1.2溶液：取氯化钠2.0g，加水适量使溶解，加盐酸7ml，再加水稀释至1000ml，混匀，即得。

(3) pH值3.0～6.0介质：取十二水合磷酸氢二钠17.91g，加水溶解并稀释至1000mL，即得0.05mol/L的磷酸氢二钠溶液；另取一水合柠檬酸（亦称“枸橼酸”）5.25g，加水溶解并稀释至1000mL，即得0.025mol/L的柠檬酸溶液。然后用柠檬酸溶液调节磷酸氢二钠溶液，使最终pH值至目标值即可。

(3) pH = 6.8磷酸盐缓冲液：取磷酸二氢钾1.7g和无水磷酸氢二钠1.775g，加水适量使溶解后，定容至1000ml，即得。其中的离子浓度（亦称“离子强度”）较我国药典附录中记载的约低一倍。

【美国药典配制法】

1. HydrochloricAcid, 0.2 M, and Sodium Hydroxide, 0.2 M—Prepare andstandardize as directed under Volumetric Solutions.

2. PotassiumBiphthalate, 0.2 M—Dissolve 40.85 g of potassium biphthalate [KHC6H4(COO)2] inwater, and dilute with water to 1000 mL.

3. PotassiumPhosphate, Monobasic 0.2 M—Dissolve 27.22 g of monobasic potassiumphosphate (KH2PO4) inwater, and dilute with water to 1000 mL.

4. Boric Acidand Potassium Chloride, 0.2 M—Dissolve 12.37 g of boric acid (H3BO3) and14.91 g of potassium chloride (KCl) in water, and dilute with water to 1000 mL.

5. PotassiumChloride, 0.2 M—Dissolve 14.91 g of potassium chloride (KCl) inwater, and dilute with water to 1000 mL.

6. Acetic Acid, 2 N—Prepare andstandardize as directed under Volumetric Solutions.

Composition of Standard Buffer Solutions

【中国指导原则配制法】

一、盐酸溶液

取表1中规定量的盐酸，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。

表1  盐酸溶液的配制

二、醋酸盐缓冲液

取表2中规定物质的取样量，用水溶解并稀释至1000ml，摇匀，即得。

表2  醋酸盐缓冲溶液的配制

2mol/L醋酸溶液：取冰醋酸120.0g（114ml）用水稀释至1000ml，摇匀，即得。

三、磷酸盐缓冲液

取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml与表3中规定量的0.2mol/L氢氧化钠溶液混合，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。

表3  磷酸盐缓冲液

0.2mol/L磷酸二氢钾溶液：取磷酸二氢钾27.22g，加水溶解并稀释至1000ml。

0.2mol/L氢氧化钠溶液：取氢氧化钠8.00g，加水溶解并稀释至1000ml。

以上为推荐采用的溶出介质配制方法，如有必要，研究者也可根据具体情况采用其他的溶出介质以及相应的配制方法。