在2022年11月，由RDPAC 的药学团队对中美欧药学技术指导原则和指南进行了调研与对比，总结分析了中美欧指南的标准差异及实施情况差异，采用了主题词及分类方式、深度对比、报告撰写和定稿流程，最后呈现研究报告，给到药审中心参考。
参考欧美已有的指导原则，课题组对我国目前尚未建立的指导原则或即使我国有相关指南，但要求存在差异的情况，进行了梳理。其中考虑我国监管体系中法律法规、规章制度等情况， 如下共计 20 个问题属于不能通过药审中心发布的技术指导原则能解决的问题，需要单独成立 相关课题进行研究。为了便于日后相关管理部门后续制修订法规时进行参考，课题组汇总这些问题的描述、境内外法规指南的对比，以及初步拟定的监管建议，以供参考。问题如下:
2. 工艺验证研究相关问题
3. 我国区域药学资料要求存在的问题
4. 我国药品质量标准建立存在的问题
5. 我国对残留溶剂及元素杂质等与 ICH 协调的问题 6. 我国对杂质与 ICH 协调的问题
7. 我国病毒安全性评价与 ICH 协调的问题
8. 在 ICH 框架下，我国与境外其他药典协调的问题 9. 我国动物细胞制备及质量控制与 ICH 协调的问题 10. 我国稳定性研究与 ICH 协调的问题
11. 实时检验放行和参数放行相关问题
12. ICH Q8-11 的落地实施
13. ICH Q12 的落地实施
14. 为了维护药品持续供应的监管特别程序问题
15. GMP 与交叉污染控制等问题
16. 我国注射用水工艺及标准要求问题
17. 细化批准前生产的批次上市要求问题
18. 推进原辅包与制剂的关联审评审批问题
19. 细化基于风险的境外核查
20. 减免境外生产产品变更申请证明性文件要求
注册检验相关法规文件
1.检验启动程序
注册检验是我国药品注册申请审评审批的重要监管手段，但是当前缺乏相关细化要求，行 业很难在变更之前对该变更是否会触发注册检验做出合理完善的计划，受注册检验的样品、对 照品和试剂等物料的订购进口清关等准备工作的影响，延迟了这类申请的批准，增加了产品的 断货风险，危及患者用药。
为此，我国推荐依据上市产品和其变更的技术风险，从科学角度，讨论并制定药品注册检 验启动程序。该文件将对注册检验启动触发标准及具体检验范围等方面给予切实指导，进一步 助力注册检验启动工作的科学性和透明度。
原因分析
• 欧美现行指南情况梳理:本文依据药品上市不同阶段对欧美中的变更检验情况进行梳 理，详细内容请见表格 15。
中国现存在的问题：
中国目前发布的《药品注册核查检验启动工作程序》(2021 年第 54 号文) 规定了注册检验的启动流程，但没有明确基于风险的原则。目前我国尚无相关文件来指导行业 或监管机构，如何基于风险启动注册检验。由于上市后变更的批准时间对后续产品供应的影响 较大，故这个领域哪些变更会引发注册检验的启动，问题比较突出，具体挑战如下:
1. 注册检验的目的不明确:作为一种监管手段，注册检验的目的是什么，它可以帮助控 制哪些风险，如何控制这类风险。这些管理目的尚未明确。
《药品注册管理办法》强调应基于风险启动注册检验，但判断风险高低的标准是尚无统一 的行业和监管的认识。表现在审评强烈的依赖注册检验。以“增加或变更一个新(非“A”登 记状态)辅料供应商”为例，这类变更的审评是否一定需要注册检验，使用了宝贵的监管资源 进行了注册检验，对审评的价值和贡献都有哪些，都需深思。
2. 注册检验的范围要求不明确。例如，
1)对“注册检验”、“样品检验”、“标准复核”和“单项或部分项目复核”的定 义和检验通知单中的描述不明确，或在实际使用中措辞欠严谨;
2)由于原液 / 原料药的变更导致药检时，建议主要以变更所涉及的原液 / 原料药的检 验为主，并明确必须触发制剂药检的前提条件;
总之，这使得行业很难在变更之前对该申请触发的注册检验做出合理完善的计划(如注册 检验的样品、对照品和试剂等物料的协调准备工作等)，从而导致整个审评审批时限的延长， 增加产品的断货风险。
带来的益处：
对现有的上市后变更研究指导原则很好的补充，可加 深行业对上市后变更申请要求的理解，提高行业共识。能更好地指导行业做好变更申请的准备 工作，也充分体现了公开透明的审评理念。此外，也能在一定程度上减轻药检机构的工作负荷 和药审中心审评时限的压力。合理地缩短整个申请审评的办结周期，降低由于审评审批周期延 长导致的产品断供(尤其是罕见疾病和特殊产品)风险。从根本上推动行业工艺质量优化的进程， 让更好的产品更快速地惠及我国患者。
目前我国相关监管法规及指南文件:
- 《药品注册检验工作程序和技术要求规范(试行)》
- 《药品注册核查检验启动工作程序(试行)》
- 《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》
- 《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则(试行)》
建议：
考虑到中国的 GMP 已趋于完善，加入 ICH 并也实施了多个 ICH Q 和 M 指导原则，中国现 在的制药行业已具备了更多的经验和更完善的质量管控。建议参考欧美的对注册检验的管理经 验，制定基于风险的药品注册检验启动程序。
在上市申请时，建议考虑基于风险的注册检验。对于上市后变更，考虑到行业已在上市时 对产品进行了检验并有市场抽检等其他监管方式，建议可以参考行业的检验资料作为审评依据， 不要求注册检验。如需检验，也应考虑结合现有的上市后变更研究指导原则，依据变更的风险， 从科学性角度制定药品注册检验启动程序。
建议基于风险考量注册检验的必要性，并明确在何种前提下进行哪种等级的注册检验(“样品检验”、“标准复核”或“单项或部分项目复核”)，并给出推荐的检验样品(制剂和 / 或原料药 / 原液)批数要求(例如一批还是三批)，以上信息均在检验通知单上注明。在指南起草过程当中，邀请工业界参与讨论的机会。
由于二次检验会严重拖延影响惠及病人的时间，对二次检验也需有合适的风险评级，建议 只有在可能影响产品安全、有效和质量可控性的情况下才应触发二次药检。
罕见病用药（包括细胞/基因治疗）的检验启动
总结：
现缺乏对于罕见病用药(包括细胞 / 基因治疗)的检验启动条件指南。然而通常这类药品 难以符合满足目前通用的注册检验要求，因此影响延误了此类产品进入中国并惠及中国患者的 可能性。推荐加急制定。
原因分析：
欧美现行指南
对于罕见病用药(包括细胞 / 基因治疗):因为国外的注册检验通常是基于产品特性和风 险而确定的，通常也不是强制要求。罕见病及细胞基因治疗用产品，本身市场小产量低，尚需 鼓励，不能满足基于注册检验的审评需要。
中国现存问题：
目前中国对于罕见病用药(包括细胞 / 基因治疗)都遵照现行其他药品的检验要求执行， 即:要求申请人提供:三批原液 / 原料药以及三批制剂，每批样品均需是商业生产规模的批准次， 且这 6 批样品均需要提供三倍检验用量，满足至少 6 个月(仅做样品检验)/9 个月(做样品 检验和方法复核)的剩余效期。不仅如此，样品进口通关时同时需要满足 6 个月(产品全效期 不足 12 个月时)/12 个月(产品全效期多于 12 个月时)的剩余效期。
然而，罕见病用药(包括细胞 / 基因治疗)，由于年产量小，批次少，往往难以达到。细 胞 / 基因治疗制品也因为如下特点，很难满足检验要求:
1) 批量问题:批量小，生产及放行检测周期长，全年生产量小(对于一些需要自体细胞 的产品，由于自体细胞的获得量有限，批量和产量会更加有限)，有一些产品单批批 量在完成行企业自己的内部放行检验后可能都无法满足一次官方检验的量;
2) 效期问题:产品效期普遍较短(一些药物从诊断试剂检测结果或获取自体细胞之后到 给药的间隔可能是以周为单位来计算)。
3) 方法问题:检测方法往往比较复杂，方法成功转移到官方检测实验室所需的时常也往 往会更久。
4) 成本问题:由于这类药物往往价值较高，巨大的官方检验样品量(尤其一些基于药典 要求的普适性检查:如外观检查，异常毒性，装量，无菌等)意味着巨大的成本投入 并且。这些样品本来是可以惠及患者。
5) 医疗模式的改变:相对比传统生物制剂，细胞 / 基因治疗制品可能是每批都给病人单 独生产和给药，产品的批次和产量更为有限。
此外，罕见病用药(生物制品居多)和细胞 / 基因治疗产品在我国还面临着巨大的进口清 关检验问题。细胞 / 基因治疗制品可能是每批都给病人单独生产和给药。如果每批都需要预留 出进口商检放行的用量，则每个批次都需要在中国增加生产产量，这影响了生产周期。
同时部分细胞 / 基因治疗产品可能需要基于患者个体指标(如体重，AAV 滴度等)按需配药，并在短 时间内送达至病入膏肓的患者用药，而且此时病人通常都已病入膏肓，因此对此类药品进口批 批商检放行大大影响了患者用药的时效性和可及性及成本，可能延迟病人获得药品的时间，也 导致病人的收益比大大降低，让此类产品在中国很难被引入。
因此，很大程度上注册检验以及上市后的进口检验会很大程度的降低了行业进行罕见病用 药(包括细胞 / 基因治疗)注册的意愿:巨大额的进口检验用药花费，较长的进口检验周期，相较于较短的产品效期无法满足要求等等因素都极大的挫伤了这类产品进入中国的积极性。相较于传统制品来说，注册检验和上市后的进口商检成为了这类产品全球同步研发注册的一个较大的障碍(具体讨论请参见本章节附件:IFPMIA 关于 ATMP 进口检验的建议函)。
• 制定新指南可以给工业界和监管机构带来的益处:
通过基于产品的生产特性，同时考虑全球比较统一的 GMP 规范和监管要求，单独为此类 产品建立一个更加明确又相对灵活的注册检验启动流程，既可以在一定程度上减少行业上市前 的会议申请问询，减少药审中心一些重复的工作量，同时也便于行业在进行商业可行性评价的 时候有更大的意愿将此类产品引入中国，从而惠及更多的患者。
建议：
建议构建合理的罕见病用药检验启动指南：可以根据批量及年产能力进行区分。当其低于某一水平时，可以仅进行一个批次的注册检验和方法复核。同时采用加强上市后 监管的角度来豁免此类产品的上市后官方口岸检验。
建议基于细胞/基因治疗制品特点建立适合于该类产品的注册检验及进口检验的要求：
如酌情减免相应的注册检验要求以及豁免上市后的进口检验。
修订中检院发布的药品注迥检验工作程序和技术要求
总结：
注册检验是我国药品注册申请审评审批的重要环节，对于保障用药有重要意义。当前行业在做药检时发现缺少药审中心与中检院的沟通机制，样品要求与国际的工艺验证指导原则不一 致，推荐加急制定。并向工业界提供相应的培训。
差异分析成果：
该文件于 2020 年 7 月 1 日由中检院发布，适用于药品检验机构开展的，为支撑中药、化学药、 生物制品和按药品管理的体外诊断试剂上市许可申请审评审批的样品检验和标准复核，以及制剂审评需要的化学原料药、生物制品原液、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器的检验。 但相对于欧美要求，其存在如下区别:
1) 检验类别的区别
欧美在临床试验申请、上市申请和重大药学变更时，不强制要求做注册检验(具体对标表 格请参见启动注册检测的内容);
2) 具体样品要求的区别
a. 申请人在完成支持药品上市的药学相关研究，确定质量标准，完成商业化规模生产工艺验证后，可向中国食品药品检定研究院(以下简称中检院)或省级药品监督管理 部门提出药品注册检验申请。
b. 注册检验用样品应该为商业化规模生产的样品，检验样品的相关信息(如产地、直接接触药品的包装材料等)应与申请上市许可时提供的信息一致。
c.(生物制品)成品为多种规格的，每个规格为三批样品，成品处方相同，存在有多种规格的，应提供最大规格的三批样品和其他规格至少一批样品进行检验。
d.(化学药品)样品应包装完整，有完整标签，境内药品标签内容应符合国家药品监 督管理局药品标签说明书相关文件规定，无正规标签的样品，必需贴有临时标签; 标签内容至少包括:检品名称、批号、规格、生产单位;已确定效期的样品标签上应注明效期，有特殊储存条件要求的，标签上需注明储存条件。境外已上市的制剂应为完整市售包装。抽样样品应封签完整无损，签名或盖章清晰可辨。样品标签内容必须与资料相应内容一致。
e.(化学药品)(二)标准物质:提供检验及方法学验证所涉及的标准物质(对照品 或标准品)，为满足注册检验的 3 倍量。标准物质剩余有效期的要求与样品一致。
f. 第三十四条 药品注册申请受理前及受理时启动的注册检验，中药、化药需要商业规 模生产的三批样品，生物制品原则上需要商业规模连续生产的三批样品，特殊情形 的除外。(《药品注册核查检验启动工作程序(试行)》)
• 中国实施实践问题
1. 根据我国的监管体系，药审中心根据风险决定是否启动注册检验，中检院承担注册检验 的实施工作。当前未建立药审中心和中检院共同交流、达成一致的意见的渠道。存在的问题包 括(但不限于):
1) 注册检验用样品的批次数，药审中心和中检院的规范均有规定，行业根据产品特性 和 / 或上市后变更的影响程度拟建议样品批次数，需要有共同交流的渠道确定样品 的批次数。注册检验用样品准备的周期较长，尤其是生物制品，其从生产到放行需 要数月的时间，因此，需要在递交上市申请或重大变更前确定检验批次数。
2) 中检院对申报的药品质量标准进行复核并提出意见，但不修改申报质量标准。当出 现注册检验相关问题时，可能会引发二次药检，延缓病人得到药品的时间和国家局 改革的初衷相悖。
2. 注册检验要求完成商业规模生产工艺验证后方可进行，并使用商业化规模生产的样品。 对于 ( 常规工艺 ) 生产的化药，国际上工艺验证的法规不强制要求所有类型的产品在上市申请 时完成生产规模的工艺验证(详见批准后生产条目下表 1)。因此，在全球同步研发，( 常规工艺 ) 生产的化药上市申请时，完成商业化规模的工艺验证和提供商业化规模生产的 3 批样品就成了挑战。
3. 注册检验用样品批数要求问题:
药品注册检验工作程序和技术要求规范(试行)(2020 年版)规定:化学药品的样品为 多种规格的，每个规格为三批样品;仅对于液体制剂、半固体制剂(如软膏、乳膏等)，如处 方相同，存在有多种规格的，可根据具体情况确定一种规格的三批样品和其他规格至少一批样 品进行检验。生物制品的成品为多种规格的，每个规格为三批样品，成品处方相同，存在有多 种规格的，应提供最大规格的三批样品和其他规格至少一批样品进行检验。
药品注册核查检验启动工作程序(试行)(2022 年发布)规定:第三十四条 药品注册申 请受理前及受理时启动的注册检验，中药、化药需要商业规模生产的三批样品，生物制品原则 上需要商业规模连续生产的三批样品，特殊情形的除外。对于开展动态生产现场核查的品种， 应抽取动态生产样品。
对于审评过程中提出的质量标准单项或部分项目复核，原则上需要三批样品开展复核检验。
根据欧美的工艺验证指导原则，通常工艺验证需要连续生产 3 批，然而，对于多规格产品，未要求所有的规格均需生产 3 批。工艺验证可采用括号法(详见下文，2、工艺验证管理要求章节)，验证条件应覆盖极端因素。因此，上市申请时无法提供规范所要求的样品批次数。
4. 上市后变更，由于产量的问题，如罕见病药物，可能无法提供规范所要求的批次数。
5. 化学药品送检样品要求 MAH，包装规格 , 包装厂等所有信息均要求和拟定中国上市的一 样 , 也不接受中国市场上实际上市的分包装产品 , 这些信息的不同并不影响产品的质量 , 但显 著制约了可用于药品检验的产品的可及性。由于法规的变化 , 将来越来多的新产品中国会和国 外同步递交 , 要求相同 MAH 的市售包装会显著延缓新产品在中国的上市。
6. 化学药品的对照品要求送检时剩余效期不少于 180 个工作日，对于很多不稳定的对照品 , 或者复检期只有一年的对照品 , 难以满足此要求，建议有一定的灵活度。如行业可以在检验的 时候提供对照品的复检信息等。
7. 药品注册检验包括样品检验和标准复核。样品检验 60 个工作日，样品检验和标准复核 90 个工作日。对于上市后变更，仅需样品检验、无需标准复核的，有时会被要求按照注册检 验执行(即同时包含了样品检验和标准复核)，检验周期为 90 工作日，其对药品和对照品的 剩余效期要求也会不同。
8. 由于样品要求复杂及准备困难，当触发二次药检时，建议考虑可以接受使用药检留样。
9. 当前疫苗类产品在 CTA 阶段仍需对原液和制剂进行注册检验。CTA 阶段生产工艺和质 量标准和分析方法尚未最终建立，对该阶段生产的样品进行注册检验，意义有限。
• 相关的国内监管法规 :
- 《药品注册管理办法》
- 《药品注册核查检验启动工作程序(试行)》
建议：
现行的文件无法解决在药检过程中行业遇到的所有问题，建议药审中心和中检院能协商并 共同出台相关管理办法，去改善现有的流程:
1. 建议建立药审中心、中检院和申请人针对注册检验共同交流，在某个时间节点，达成一致意见的渠道，当出现争议时能共同决。现有时候会出现不同监管方对同一要求或建议不统一， 行业无法理解如何按需求去改进或提出异议。建议药审中心和中检院能有灵活的沟通流程和渠 道，在双方达成一致后，再与行业商讨。这个是急需建立的流程来保证药品的可及性。
2. 建议 ( 常规工艺 ) 生产的化学药品的注册检验不要求商业规模工艺的样品，提供的样品 应具有商业化规模的代表性。
3. 建议不强制要求化学药品提供相同 MAH 的市售包装 , 提供的样品质量具有代表性即可。 对照品不强制剩余效期 180 个工作日。
4. 上市申请时，对于多规格产品，建议根据工艺的风险(参考工艺验证的设计)、产品的 包装、稳定性行为等因素，合理选择样品。对于在一个或多个药品生产场地生产药物制剂，对 于存在多个原料药 / 原液及制剂生产场地的，建议接受上市许可人共提供 3 批样品进行药品注 册检验，其中至少包含每个场地生产的一批样品。
5. 对于上市后变更需要进行注册检验的样品批次选择，除考虑上述因素外，建议还应考虑 以下(但不限于)因素:变更的风险(如原液产地变更不影响制剂质量的，可豁免制剂的注册 检验)，药品的供应情况(如罕见病药物，生产批次数较少)，药品历史的检验结果等，允许 减少或豁免上市后变更的药品检验批次数。
6. 对于疫苗产品，新《注册管理办法》以及中检院《药品注册检验工作程序和技术要求规 范(试行)》发布后，均未对疫苗 CTA 检验以及临床试验样品检验进行要求，但是实际申报过 程中，仍要求在临床试验启动前完成 3 批原液和 3 批制剂的注册检验，同时要求对临床试验用 样品进行注册检验。然而进口疫苗产品的实际操作中，由于药监部门和海关之间没有流畅的衔 接途径，会导致样品进口通关、送检等流程受到很多阻碍。因此申请人在制订项目计划时，无 法准确评估注册检验对项目进度的影响，进而极大的影响 MRCT 国内部分的临床试验的启动及 入组，滞后创新药的全球同步研发。因此，在疫苗产品临床阶段已有相应的安全性监控手段的 前提下，仍要求申请人在临床试验启动前额外完成 3 批原液和 3 批制剂的注册检验，并不能提 供额外的风险控制价值。因此，基于风险可控的原则，并支持产品的加速上市，建议不再强制 要求疫苗类产品在临床试验开展前完成注册检验，允许行业在临床试验过程中完成注册检验。
参考文献
1.国内外药品技术指导原则体系对比研究 (药学部分》，国家药品监督管理局药品审评中心，中国药品监督管理研究会，药品监管研究国际交流专业委员会，中国外商投资企业协会药品研制和开发工作委员会(RDPAC)，2022年11月
