3类仿制药自评报告中重要理化性质一致和质量一致有什么区别？

重要理化指标比如晶型，粒度，溶解性等，要进行相关的研究，证明其一致。这些理化指标对原料药和制剂有重要的影响，但不一定全是质量标准的检测项目。

当理化性质基本一致时，质量标准的一致性研究一定程度受影响于制剂的工艺和检测方法，如果与原研对比，质量不完全一致，那需要与相关药典标准对比，做到自制制剂质量没影响。

IND相关问题

问题1:非无菌原料药微生物检测方法的开发应该选用什么批次进行，一定需要用临床批次的吗？非GMP批次的可以吗？

答：开发方法使用研发批次是可以的，关键是要适用。如果说non-gmp达不到这个目的，还是要gmp批次去开发的。

问题2:获批的剂型，在做的I期临床试验胶囊是50mg剂型的，计划在IIT/II期研究中变更成100mg（新处方）。指导原则上的要求是关键临床之前的剂型变更，是申请人自我评估没有安全风险的话，更新年度报告就行了。想问问在实际临床试验中，IIT/II期研究前的剂型变更，PI一般会要求做人体的等效性才同意开展吗？还是有些药学研究数据就可以？

答：这不是剂型变更，是规格和处方变更。认为这三个都是重大变更。对于IIT研究可以不申报即可开展，只要得到研究者同意就可以。对于正常的II期临床试验，规格变更需要递交补充申请，得到批准方可开始临床。不同规格之间的桥接需要一下研究包括药学和临床数据之间的对比。至于是否需要等效性的对比，未必一定需要。

问题3:剂型为注射剂，毒理阶段的原料药需要对细菌内毒素进行控制嘛？如果控制的话，控制策略有推荐？

答：毒理批没有强制要求控制内毒素，申请人需要自行评估是否会对毒理试验产生影响。如控制，按临床批次要求控制的要求，指南可参考中国药典和美国药典

问题4:我们三期沟通交流会后，CDE要求起始物料迁移，那是不是必须得等到药学补充研究完后才能开展三期临床？

答：CDE建议是在三期前锁定原料药的工艺，也非强制。如果不同，需要一些额外的工作，比变更前后原料好的质量一致性对比，比如溶出数据的对比，稳定性数据对比等等。

问题5:ADC的申报，ADC的小分子部分连接子-毒素能否在CDE作为原料药进行登记？

答：登记为原料药，那么它首先必须是原料药，有明确的药理作用，有效性和安全性都必须明确吧。质量控制研究也必须清晰。而ADC中的C很多自身并不满足这个要求，需要组合成ADC后才能满足。

问题6:一个治疗新冠的药物，在美国clinicaltrials临床试验登记网站显示，已经在做III期临床了，是在中国中的，中国CDE批准的，但是在CDE网站上没有找到关于该药物的临床试验默示许可信息和临床试验登记信息。请问这是什么情况？

答：新冠药物单独审评。

问题7: 3类药，关于3期临床IND申报资料，2.4和2.6是要翻译原研资料还是查找文献整理，还是可以写不适应？

答：查文献，抄原研申评报告和说明书。

问题8:IND申请时都交分析方法验证报告吗？是否可不交报告，把验证内容写在S.4.3或P.5.3资料正文中呢？

答：正文内容全面，不需要交报告。

问题9:现在化药3类第一家做了验证性临床后，多少年内其他仿制企业也得做验证性临床上市？

答：目前是没有期限设定。

问题10:辅料最大用量是按给药途径和剂型要求还是制剂按给药途径的最大用量范围内即可呢？

答：给药途径对辅料的用量有直接影响。不同的给药途径，对药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄都有不同的影响。因此，辅料的种类和用量需要根据给药途径的特点来选择，以确保药物的有效性和安全性。

其次，剂型也是决定辅料用量的关键因素。不同的剂型，如片剂、胶囊、注射液等，对辅料的种类和用量有不同的需求。

制剂按照给药途径的最大用量范围也是确定辅料用量的重要参考。这通常涉及到药物的剂量限制以及辅料对药物作用的可能影响。

问题11:一、公司有两个洁净区域，分别位于不同楼层，一个是b+a级别的（四楼），一个是c+a级别（三楼），分别是独立的空调系统供风，两个洁净区内设备原理、厂家、型号完全一样，a级均为生物安全柜下级别，非隔离器下级别。两场地生产的msc产品除所处环境级别不一样外，工艺、质量控制标准、人员更衣（也是两层）、工艺布局均一致。可否在c+a级别的生产安评批的产品，在b+a级别生产正式的临床使用产品。

问题二、ind申报资料中相关的质量研究、工艺研究批次、申报资料中拟使用的临床批、初步稳定性试验批次可否使用c+a下的msc产品。

问题三、我看有的无菌企业在ind申报里无菌制剂有做了模拟灌装有的企业没有做，我看ema 2018年9月发的指南中说要做模拟灌装，如果我们msc产品也做的话，在c+a下做模拟灌装行不（更衣、实时监测，各类干预等都做）

上述一切问题原因是 b+a区车间正在生产其他细胞治疗产品为了满足临床生产用，不能给msc生产用。

答：第一个问题，按《临床实验用药品GMP附录》，临床实验用药品应符合GMP基本要求，所以非最终灭菌产品应在b+a制备。安评用MSC可在c+a。

第二个问题，除拟用于临床实验的批次外，可c+a

第三个问题，c+a不符合临床实验GMP附录要求，在c+a做APS没有意义，临床批应在b+a，为保证受试者安全应当做APS，但CDE并不是太严格要求这个APS，随着与国际接轨，可能会越来越严。

问题12:IND阶段的中试需要制定限度明确的质量标准吗？

答：IND阶段质量标准可以很宽，部分质控项目可以采用报告结果来体现，比如粒径、水分这些。IND阶段对批量没有明确要求，但是需要制定明确合理的质量标准，这个跟批量大小没关系，没有明确的质控，怎么说明产品质量情况？可以根据历史批次和毒理批研究结果制定稍宽于ICH规定的限度杂质标准，但是没有任何理由的非常宽的限度肯定会被质疑的

问题13:相同处方，工艺，只是最后胶囊装量不一样，临床一期是否都需要做稳定性，还是可以做一个?

答：I期临床的法规要求是：应提供制剂稳定性研究资料，列明采用的分析方法，可用列表形式提交代表性样品（如动物药理毒理学研究样品、拟用于临床试验的样品）的初步数据及其他支持性稳定性研究资料，应提供关键项目的代表性图谱。如果两个规格都用于临床研究的话建议两个都做。

问题14:有个问题想请教下。现在进口制剂（注射剂）对于无菌检测，是不是都会要求将USP方法换成CP方法？

答：现在不强制改成CP方法了，资料中写啥方法中检院就按啥方法复核。但是菌种会要求用CMCC，或者申请人提供国外标准菌种。

问题15:各位老师，请教一下：国内仿制药片剂晶型（定性）检测方法，具体方法内描述和验证资料大家有放在注册资料里面吗（进行作为研究项，稳定性也考察晶型的情况）？

答：方法描述会有的，定性的方法不会有过多的验证，至多会有一个确认。

NDA相关问题

问题16:DMF交上去一般5个工作日受理吗？会不会超过5个工作日？

答：原料药是5wds，辅料和包材一般是两周。

问题17: 2个关于上市许可申请表的填写的问题：

1. 2个铝铝泡罩包装规格，1个为5片/板，1板/盒，1个为5片/板，2板/盒，在填写包装规格时需要严格按照填写说明进行填写吗？是否可以简写为：5片/板，1板/盒。5片/板，2板/盒？

2. 企业自制的纯化水需要体现在申请表中的辅料中吗？（纯化水会体现在工艺信息表里，在工艺过程中去除。）如果需要体现的话，在1381中，纯化水的证明性文件提供什么文件呀？

答：1:需要分开写清楚；2: 水不是辅料的一部分，可以不体现在申请表中，也就不需要证明性文件。

问题18:辅料内控标准限度是否可以宽于厂家出厂标准？

答：符合药典标准是基础。但CDE会让你参照厂家的标准制定，如有不能的项目，说明理由。

问题19:3类仿制药自评报告中重要理化指标和质量标准的一致性是指两个含义吗？1.转移前后质量标准要一致。2.转移前后重要理化指标要一致？辅料的重要理化指标是怎么定义的？

答：重要理化指标比如晶型，粒度，溶解性等，要做研究证明一致。

质量标准最好完全一致，做不到一致的，那就要自证对制剂没有影响。

常规的辅料满足各国法规和药典即可，能用原研相同品牌型号的当然最好。辅料用国产替代的，那就辅料质量标准和对制剂质量的影响，都要考虑，包括相容性，稳定性。具体问题具体分析，最终就是要质量可比，BE等效，特别关注“满足中国药典”。

场地转移，总体来说属于上市后变更。比如变更原辅料标准，设备类型，场地等，在上市后变更的指导原则里照着做就行了，大方向就是这样，多拿些数据总能有办法自证可比性的。

场地转移不是仿制药，转出方是需要配合的，双方应该签协议，协议上交CDE的协议，专利商标授权，都是证明性文件+公正，才能说明你是“转移”，而不是“仿制”。

问题20:请问国内申报的原料药有关物质使用中国药典方法或美国药典方法，可以只做确认吗？确认做哪些项目？

答：《中国药典》2020年版四部中9100《分析方法转移指导原则》总结了可能存在的分析方法转移的类型和转移方案的内容。其中提到，如符合以下情况可以转移豁免：

新的待测定样品的组成与已有样品的组成类似和/或活性成分的浓度与已有样品的浓度类似，并且接收方有使用该分析方法的经验。 

被转移的分析方法收载在药典中，并无改变，此时应采用分析方法确认。 

被转移的分析方法与已使用方法相同或相似。 

转移方负责方法开发、验证或日常分析的人员调转到接收方。 

分析方法转移实验、转移范围和执行策略制定要依据接收方经验和知识、样品复杂性和特殊性、分析过程等进行综合评估。如果符合转移豁免，应提供评估报告。 

即便转移豁免，转出方仍应向接收方提供分析方法过程、对照品、验证报告和必需文件，并在方法转移的过程中根据接收方需要提供必要的培训和帮助。接收方应确保有资质的人员或对适当人员进行培训，确保设施和仪器根据需要被正确校正并符合要求，确保建立了相应的质量标准和检验操作规程，确保有实验所需的对照品且管理规范。

问题21:现在原料同一生产地址，变更车间，大家都是先到省局变更场地，再去报补充申请么，场地变更要3-4个月呢？

答：见过在省里把药品生产许可证变完走个中等变更备案的。

问题22:，在生产地址以外的地方租了一个外部冻库储存起始物料，这种情况需要给药监局备案吗

答：有些省局对持有人委托储存有要求，但是没有提原料药，需要与省局沟通一下。

问题23:各位老师，请教下，中文通用名是NDA时候才随着申请一起递交，NDA资料里关于化合物，是依然用IND期间公司内部起的代码，还是用拟申请的通用名称？

答：是的，与NDA申请一起递交。NDA的资料中最好使用通用名。