立项调研

一个仿制药项目能否立项成功，我们必须考虑市场、法规和技术这三个因素，缺一不可。在确定其可行性后，我们要开展前期的调研工作。充分的调研将有助于我们更好地开展研发工作。

因此，虽然看上去很容易，其实需要调研的信息很多。具体调研信息应该包括产品相关资料、原料药合法证明性文件、临床资料、不良反应资料及产品说明书、国内及进口制剂剂型及规格、产品质量标准、专利情况、生产注册情况等。

 

反向工程

在仿制药研发的过程中，第一件事情应该是对参比制剂进行深入地研究，模拟出原研药在生产制备时的一些特性或参数，这个过程就被称之为反向工程。在这个过程中，我们要全面地了解参比制剂的属性。

 

口服固体制剂（以片剂为例）：形状、硬度、脆碎度、厚度、API晶型与晶形、API粒径、水分、有关物质、包衣增重、辅料用量、含量；不同介质下的溶出曲线，并根据处方辅料组成或型号以及溶出现象推测参比制剂的制备工艺；了解在影响因素和加速试验条件下参比制剂的溶出、有关物质变化趋势等。

 

注射剂：性状、辅料用量和种类、含量、PH值、可见异物、有关物质、杂质、微生物、热原/内毒素、包材相容性和复溶情况等。

 

虽然会遇到一些挑战，但是获得到的重要信息将帮助我们节省时间，更重要的一点是，这些工作将使仿制药和原研产品无限接近。

 

 

药学研究

 

开展仿制药一致性评价的工作，质量和疗效无疑是最关键的两个方面。而药学研究的目的就是要保证药品质量的一致性。通常情况下药学研究分为两大部分：质量研究和制剂开发。

现有的指导原则分为皮肤黏膜给药、口服固体、注射剂和其他四类。

皮肤黏膜给药供参考的指导原则有：

《局部作用阴道制剂（阴道片、阴道栓）仿制药的评价技术要求（征求意见稿）》、《新注册的皮肤外用的仿制药的技术评价要求》等。

口服固体供参考的指导原则有：

《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑》等。

 注射剂供参考的指导原则有：

《药物注射剂研发技术指导意见》和《化学药品注射剂仿制药质量与疗效一致性评价技术要求》等

 

质量研究

通常，质量研究按照流程分成五个部分：质量研究的方法摸索；方法学验证；质量对比研究；质量标准的制定；稳定性研究，可能涉及到的指导原则如下：

原料药：

《Q11：原料药开发和生产（化学实体与生物技术生物实体）中文翻译征求意见稿》

溶出：

《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》等3个指导原则

杂质：

《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则》、《ICH Q3》系列等9个指导原则。

此外，《2020版药典》可参考的指导原则有：

2400 《注射剂有关物质检查法》

9102 《药品杂质分析指导原则》

9306 《遗传毒性杂质控制指导原则》也可作为参考。

微生物：《ICH Q4》系列、《2020版药典》可作为参考的指导原则有：

9201 《药品微生物检验替代方法验证指导原则》

9202 《非无菌产品微生物限度检查指导原则》

9203 《药品微生物实验室质量管理指导原则》

9204 《微生物鉴定指导原则》

9205 《药品洁净实验室微生物监测和控制指导原则》

9206 《无菌检查用隔离系统验证和应用指导原则》

9207 《灭菌用生物指示剂指导原则》

9208 《生物指示剂耐受性检查法指导原则》

9251 《细菌内毒素检查法应用指导原则》

1101 《无菌检查法》

1105 《非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法》

1106 《非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法》

1107 《非无菌药品微生物限度标准》

分析方法：

《ICH M10》、《ICH Q2》等4个指导原则。

《2020版药典》可作为参考的指导原则有：

9099 《分析方法确认指导原则》

9100 《分析方法转移指导原则》

9101 《分析方法验证指导原则》

稳定性：

《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》和《ICH Q1》系列共6个指导原则。

《2020版药典》可作为参考的指导原则有：

9001 《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》

相容性研究：

《化学药品与弹性密封件相容性研究技术指导原则》等4个指导原则

安全性研究：

《药物遗传毒性研究指导原则-201704征求意见稿》等4个指导原则

 

制剂开发

制剂开发过程实际上指的是处方工艺的开发过程。开发工艺的过程其实就是摸索最佳工艺手段和最佳工艺参数的过程，在整个过程中要充分考虑原辅料的性质和成本控制这两个因素。对于关键的变量，我们使用客观而科学的指标进行评价，最终确定最佳的开发工艺。

 

制剂中间体：《ICH Q4B》。

2020版药典可以参考的有：

0982 《粒度和粒度分布测定法》

0991 《比表面积测定法》等5个指导原则。

制剂终产品：《ICH Q4B》系列7个指导原则。

《2020版药典》可以参考的指导原则有：

0921 《崩解时限检查法》

0923 《片剂脆碎度检查法》等10个指导原则。

其他：

《仿制口服片剂功能性刻痕设计和研究的一般要求》等2个指导原则

辅料包材筛选：

9621 《药包材通用要求指导原则》

9622 《药用玻璃材料和容器指导原则》等12个指导原则。

特殊剂型类：

9013 《缓释、控释和迟释制剂指导原则》

9014 《微粒制剂指导原则》

 

放大生产

在小试的工艺参数稳健之后，我们就可以逐步放大到中试和生产级别。我们对中试放大一定要谨慎，尽量把问题放在小试中发现，在小试中解决。有些问题虽然小试过程中不会碰到，也无法解决，但对于有经验的项目负责人来讲，这些问题往往可以预判，做到防患于未然。

 

临床研究

仿制药已经完成了药学研究，它的疗效与安全性最终是要应用在人体内才能体现出来的。在人体内（患者或健康志愿者）进行自研产品与参比制剂的生物等效性研究，目的在于验证两者之间在吸收、分布、代谢和排泄具有相似的行为，以确定自研产品与参比制剂具有相似的疗效。全过程包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析和总结。

 

这部分的指导原则分为试验设计、数据及统计、临床评价、风险控制、沟通交流和其他共6个方面。下面将试验设计、数据及统计、风险控制和其他举例介绍一下。

 

试验设计：

 

具体又分为总体要求、仿制药、新药、药品单品、病种和其他。一共44个指导原则。

 

数据及统计：

 

《药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则》、ICH E9系列等15个指导原则。

 

风险控制：

 

《药物临床试验期间安全信息评估与管理规范》等8个指导原则。

 

其他：

 

《药物临床试验登记与信息公示管理制度》等2个指导原则。

 

《2020版药典》可供参考的有：

 

9011《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》

 

9012《 生物样品定量分析方法验证指导原则》

 

注册申报

当完成以上所有的工作之后，我们就可以着手注册申报的工作了。充分了解我国药品注册的相关法律法规是开展注册申报工作的基础。在此基础之上，熟悉我国药品注册审评审批的制度及流程，能够快速地帮助我们自己审核资料查漏补缺，降低被退审的概率。以下是我们整理的关于注册申报的相关指导原则。

 

这部分的指导原则相比较会多一些，将其分为7大类，具体指导原则有：

总体要求：

《药品审评管理办法（征求意见稿）》等4个指导原则。

递交和受理：

分为化药和生物制品。其中有《化学药品注册受理审查指南（第一部分 注册分类：1、2、5.1类）（试行）》等5个指导原则。

申报资料：

具体又分为创新药、化药、生物制品和其他四个方面。包括《化学药品注射剂化学仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》等10个指导原则。

关联审评：

《药包材资料登记要求（征求意见稿）》等4个指导原则。

现场核查：

《仿制药质量与疗效一致性评价生产现场检查指导原则》等6个指导原则。

补充申请：

《药审中心补充资料管理规范（征求意见稿）》等9个指导原则。

其他：

《药物研发与技术审评沟通交流管理办法（修订稿）（征求意见稿）》等5个指导原则。