内容提要：新版《医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式》已经实施约两年，为了更深入地理解有关要求的变化，对文件主要的修订依据和变化情况进行详细说明，并结合骨植入医疗器械的产品特点，对产品重要性能的研究相关注册申报资料的要求进行梳理和总结，以期为相关人员准备医疗器械注册申报资料提供帮助。
关 键 词：医疗器械 注册申报资料 骨植入 性能研究
从最早1990 年原国家医药管理局发布的《医疗器械新产品管理暂行办法》[1] 中对医疗器械新产品实施归口鉴定所需提交鉴定资料的要求，到2021 年国家药品监督管理局发布的《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》[2]（2021 年第121 号，以下简称新版申报资料要求），经过长期的演变，医疗器械注册申报资料要求不断规范和细化，是我国医疗器械监管体系和医疗器械注册制度长期发展成果的重要体现。本文对新版申报资料要求的修订情况进行简要介绍，并结合骨植入医疗器械产品特点，对新版申报资料要求中的重点内容进行分析研究，以期帮助相关人员加深对新版申报资料要求的理解。
1.医疗器械注册申报资料要求修订情况
新版申报资料要求主要依据《医疗器械监督管理条例》[3]（中华人民共和国国务院令第739 号，以下简称《条例》）、《医疗器械注册与备案管理办法》[4]（国家市场监督管理总局令第47 号，以下简称《办法》）、《Non-In Vitro Diagnostic Device Market Authorization Table of Contents》[5]（以下简称RPS目录）、《医疗器械安全和性能的基本原则》[6]（以下简称《基本原则》）等文件，在结构框架和具体内容方面进行了调整和修订。本次修订的新版申报资料要求的整体改变较大，在结构框架方面，主要依据RPS目录中各项内容的顺序对《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》[7]（2014 年第43 号，以下简称“原43 号文”）中各项内容重新进行排序，保持和RPS目录中各部分的顺序一致，在格式上保持和国际医疗器械监管要求统一。
产品检验报告的形式以及临床评价的要求是本次新版申报资料要求中变化的两个重要部分，这主要是基于《条例》和《办法》的修订，对医疗器械注册申报前的产品研发和临床评价的要求更加详细、明确，为新版申报资料要求提供了更充分的法规支持。首先，明确产品检验报告既可以委托有资质的医疗器械检验机构也可以通过自检的形式提交检测报告。其次，科学设置临床评价的要求，免于进行临床评价的产品无需提交临床评价资料，对于需开展临床评价的产品可以通过同品种临床评价或临床试验两种路径进行临床评价，免于进行临床评价的产品会以目录的形式发布。
与原43 号文相比，新版申报资料要求还参考了RPS 目录，增加了医疗器械质量管理文件信息的要求，申请人需在注册的过程中提交产品的质量管理体系文件，该部分主要用于开展医疗器械注册体系核查工作，充分体现了我国监管机构对质量管理体系监管的重视。另外，将RPS目录中适用医疗器械的内容进行调整和补充，如细化研究内容，将原43 号文中的产品性能研究和软件研究细化为化学和物理性能研究、电气系统安全性研究、辐射安全研究、软件研究；新增申报前与监管机构的联系情况和沟通记录、申报产品的上市历史等内容。
在技术内容方面，新版申报资料要求依据《基本原则》进行了内容上的完善，将原43 号文中没有涵盖的内容，在这次修订中进行了补充。例如，对具有微生物限度要求的医疗器械，包装的功能应能维持产品初始状态的水平；可吸收的植入产品需要评价其在人体内的吸收、分布、代谢情况，以及相应的理化特性和生物相容性。《基本原则》作为目前医疗器械所需满足的最基本的、最全面的技术要求，对医疗器械安全有效性的评价更具有针对性和准确性，引入《基本原则》的内容，增强了注册申报资料的完整性和科学性。
2.医疗器械注册申报资料要求分析
2.1 化学和物理性能研究
本次修订的医疗器械化学和物理性能研究资料要求，与原43号文相比，增加了对产品设计输入来源和临床意义的考量。申请人在提交该部分资料时，应注意研究内容的充分性、研究报告的完整性以及研究方法的科学性。例如，研究内容应考虑申报产品所需开展的所有研究项目，应能充分评价产品的各项有效性和安全性指标，对于可以客观判定成品的功能性、安全性的指标需考虑规定在产品技术要求中，明确的性能指标应提供指标的确定依据；研究报告一般要包括研究目的、研究方法、研究结果和结论，对于研究方法，如果某一标准是完全适用于申报产品的，申请人可以直接采用标准的方法进行研究，但如果申报产品仅是参考某一标准，需在标准基础上对方法进行调整，则需要考虑调整的科学性和合理性，若申请人选择自定义的研究方法，则需要提供各项参数设定的依据，如果是参考文献中的方法，需考虑文献对产品的普遍适用性。
骨植入医疗器械除了需关注材料的理化性能以外，物理性能一般需研究产品的静态和动态力学性能，静态力学性能指标包括压缩、剪切、弯曲、扭转等各个方向的力学极限，动态力学性能则是考虑产品长期植入的稳定性，一般包括疲劳性能、磨损性能等。
通常骨植入医疗器械申报产品的型号规格较多，一般不需要对每个型号规格产品都开展性能验证，只需合理地选择具有代表性的样品即可。首先，样品应是终产品，中间品或半成品通常无法代表终产品的性能，但也不排除中间品或半成品可以代表终产品的情形，例如产品在研发过程中进行的设计调整经论证并不影响产品最终的性能表现，或后续加工处理过程经证明不影响产品的性能等。其次，样品应能代表申报产品性能最差的情形，需注意其可能与临床使用最多的产品型号规格不是同一个，同时也需注意区分最差情形样品和典型性样品，典型性样品一般是用于证明符合产品技术要求中各项性能指标时选择的样品，典型性样品需要综合考虑产品最复杂的情况，选择能够覆盖产品技术要求中所有性能指标的样品。最后，不同研究项目的样品可能不同，在考虑产品受力方式和受力方向等因素，最差情形的产品型号规格选择可能不同，需要结合性能研究的具体要求确定试验样品。
产品安全有效性评价的过程中需注意不能缺少对试验结果的评价，申请人在开展性能研究时可能忽略研究结论。研究结论一般应结合研究数据得出，论证试验结果满足产品的临床需求。论证的方式可以是通过与同类已上市产品对比的方式，在选择已上市产品时需要注意对比产品的适用范围，材料、结构尺寸、生产工艺应与申报产品具有可比性；对比产品的测试数据可以通过采用与申报产品一样的测试方法获得，也可以通过文献、公开报告等文件获得，但需注意其中的测试方法应与申报产品具有一致性。若申请人不选择与同类产品进行对比，也可考虑结合产品预期的临床适用范围和临床受力环境，即考虑设计输入来源和临床意义，或结合产品或前代产品自身的历史数据，制定合理的接受指标，通过判定结果是否达到指标要求证明产品的安全有效性。
2.2 生物相容性研究
本次修订对生物学评价的要求突出强调了设计和生产过程中可能引入的污染物、残留物、可能产生的析出物（包括滤沥物和/或蒸发物）、降解产物、加工残留物，以及与医疗器械直接接触的包装材料，申请人应注意这些非产品初始状态的材料或物质也是影响产品生物相容性的因素。另外，本次修订还调整了条款顺序，更加符合生物学评价的思路，首先从产品物理/ 化学性能研究出发，通过材料表征识别产品可能的生物学风险，然后结合已有的数据，确定是选择或豁免的生物学试验项目，这也反映了科学的生物学评价不只有生物学试验，而且需要注意的是豁免生物学试验而非豁免生物学评价，产品的生物学评价是不能被豁免的。基于《基本原则》，本次修订还增加对纳米材料和可吸收材料医疗器械产品在生物学评价方面的特殊要求。
对于骨植入医疗器械，若选择具有长期临床安全使用史的金属材料或高分子材料等不可降解的材料，通常可考虑与已上市产品进行对比，论证产品或材料与已上市产品的等同，包括产品用途、材料和生产过程等，在已知二者原材料相同的情况下，需要论证产品的生产过程中没有引入新的生物学风险，如污染物、加工残留物等去除的效果满足预期要求，从而豁免生物学试验。对于采用创新材料的骨植入医疗器械，在无法预知其生物相容性时，根据GB/T 16886.1《 医疗器械生物学评价 第1 部分：风险管理过程中的评价与试验》[8] 的要求，需考虑开展细胞毒性试验、致敏试验、刺激或皮内反应试验、急性全身毒性试验、遗传毒性试验、骨植入试验，同时评价产品或材料的致热性的风险。
2.3 生物安全性研究
新版申报资料要求在生物安全性研究方面沿用了原43号文的要求，同时结合《基本原则》对该内容的文字表述进行了规范。生物安全性研究一般是针对由同种异体材料、动物源性材料或生物活性物质等具有生物安全风险材料组成的产品，对其生物安全性的控制主要需考虑三个方面，即材料的取材来源的控制、病毒灭活过程控制以及免疫原性的控制。
对于骨植入医疗器械，若采用同种异体材料，需要说明对供体的要求，如筛选条件，对材料取材的相应质量控制措施等；若采用动物源性材料，需控制取材动物的种类、地理来源、年龄、取材部位等。对原材料的后续加工过程需要明确其详细的加工过程、关键工艺控制点，对中间品应建立详细的质控标准，并对各项工艺过程进行验证。
骨植入医疗器械病毒灭活效果可通过文献数据或历史数据进行评价，也可通过病毒灭活试验进行评价。对于需开展病毒灭活试验验证的产品，申请人可参考《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则》[9] 提交病毒灭活工艺验证资料，需重点关注指示病毒选择、染毒方式以及灭活效果评价三个方面，其中染毒方式需要涵盖产品实际的病毒负载情况，避免病毒灭活工艺无法发挥预期作用。
骨植入医疗器械免疫原性的评价思路与生物学评价思路类同，首先需分析产品存在的具有潜在免疫原性的物质，比如核酸、蛋白、多糖等，然后对去除免疫原性物质的相关工艺进行验证，根据GB/T 16886.20《医疗器械生物学评价第20 部分：医疗器械免疫毒理学试验原则和方法》[10]，分析需开展的免疫原试验，评价产品的免疫原性的风险。
2.4 产品稳定性研究
新版申报资料要求的产品稳定性研究在原43 号文的基础上拆分为三个部分，包括货架有效期、使用稳定性和运输稳定性，增加了具有微生物限度的产品也应考虑产品货架有效期的内容，也指明了不是只有无菌产品需要考虑产品的货架有效期，非灭菌产品也需要关注。
骨植入医疗器械货架有效期的确定一般需要考虑产品和包装两个方面，通过考察产品维持自身性能稳定性的周期以及包装保持无菌性的周期，选取两者之间最短的时间段，，确定产品最终的货架有效期。若骨植入医疗器械采用惰性材料，则可以只考虑包装维持包装性能和无菌性能的周期作为产品的货架有效期。包装货架有效期的验证既可采用实时老化试验也可采用加速老化试验方法，选取特定的时间点，检测包装的性能，如密封性、包装剥离强度等，判定其是否满足预期要求。若的组成材料受时间、环境等因素的影响较大，如可降解的高分子材料、可降解的金属材料，则需要验证产品维持性能稳定性的周期，选取特定时间点检测产品的性能，若申请人仅检测产品的部分性能，需要说明认为所检测的性能项目可代表申报产品所有性能的理由。对于运输稳定性研究，若运输过程发生在产品贮存之前，一般不需要考虑包装老化的情况。
3.小结
医疗器械注册申报资料一般来源于医疗器械生产企业质量管理体系文件，其既用于证明产品安全有效，又能够反映医疗器械生产企业质量管理体系建设情况。新版申报资料要求在原43 号文的基础上，总结过去审评经验，吸取国际先进监管经验，使得注册申报资料的内容更加完整、科学，也更有助于生产企业质量管理体系的完善。
