2022 年 10 月，FDA 发布了修订后的CPG 7346.832 批准前检查 (PAI) 指南，本次修订在前三个目标（商业化生产的准备、与申请的符合性、数据可靠性审计）的基础上，增加了第四个目标：对药品研发质量的承诺。
目标4定义为：
通过评价药品研发计划的支持、定义、管理和持续评估其有效性的程度，以及其在支持药品质量体系 (PQS) 持续改进中的使用，来评估药品研发计划。
这在实践中意味着什么？提到了 PQS、药品研发和持续改进。然而，这是在整个 CPG 的背景下，其中一个总体目标是确保监管提交中的数据准确、完整和一致，而不是经过精心挑选。目标4本质上是数据治理：
管理层领导
开放的文化和道德
良好的文件记录实践
具有有效培训的数据可靠性程序
FDA 将检查什么？
CPG 将目标4分为四个领域，这些领域表明了组织对药品研发质量的承诺，如表1所示。这四个领域是：
药品研发计划
高级管理层对质量的承诺
多学科综合研发团队
研发中的质量风险管理
目标4反映了将ICH Q8(R2) 药品研发原则和最近更新的 ICH Q9(R1) 质量风险管理原则纳入FDA PAI。这是任何受监管企业必须保持最新状态的一个很好的例子。
表1：FDA 药品研发质量检查的四个领域
ICH Q8(R2) 规定：
药品研发的目的是设计优质产品及其生产工艺，以始终如一地提供产品的预期性能。
这意味着研发生产工艺、产品配方以及涵盖原料、中控样品和成品分析的所有相关分析方法。
我们将在这里讨论目标4的两个方面：
高级管理层在质量中的作用
分析方法从分析研发到质量控制的技术转移。
高级管理层对质量的承诺
管理层领导是数据可靠性和质量成功的关键。对高级管理层有何期望？从数据可靠性的角度来看，2018年FDA指南非常明确：
有意义且有效的策略应根据患者、工艺和产品的风险考虑系统和控制的设计、操作和监控。管理层对这些策略的参与和影响对于预防和纠正可能导致数据可靠性问题的情况至关重要。
具有执行责任的管理层的职责是创建一种质量文化，让员工了解数据可靠性是组织的核心价值，并鼓励员工识别并及时报告数据可靠性问题。如果缺乏质量文化的管理支持，质量体系可能会崩溃并导致 CGMP 不合规。
FDA 的这种数据可靠性期望随后被纳入 CPG 目标4的范围和意图中，然后进行扩展：
评估企业研发和生产质量稳定药品的能力。这包括确定企业是否已实施并遵循以整体方式应用可靠科学和材料科学、工程、知识管理和质量风险管理原则的研发计划。
根据欧盟 GMP 第1.5章，高级管理层无法逃避 PQS 的责任：
高级管理层负有最终责任，确保有效的药品质量体系到位、资源充足，并在整个组织内定义、传达和实施角色、职责和权限。高级管理层的领导和积极参与药品质量体系至关重要。这种领导力应确保组织内各级和场所的员工对药品质量体系的支持和承诺。
因此，高级管理层可以成就或破坏有效性和质量。
分析方法的技术转移
对于目标4的第二个领域，我们需要关注技术转移。剩下的阶段是分析研发，他们负责研发和验证分析方法。接下来是质量控制 (QC)，他们的任务是建立经过验证的方法并将其用于生产批次的常规分析。建议考虑以下问题：
方法的研发是否咨询了 QC？
分析方法如何传达？把报告扔过去然后让 QC 继续处理？是否与 QC 进行讨论以及让他们参与研发和验证？
两个部门是否都有同等的工具来简化转移？
分析研发的光谱仪是否符合 QC 中使用的相同参数？
两个部门使用相同的数据系统吗？
为什么这些问题很重要？CPG 7346.832，在目标4下指出：
…… 尽可能全面地了解工艺和产品。
如果两个部门之间没有协作，这些信息和知识如何传递给QC？目标4所要求的质量承诺在哪里？
表2比较了分析研发和质量控制的职能；我们讨论的关键是最后一行与质量控制中分析方法的转移和建立的关系。
表2：分析研发和质量控制部门职能的比较
技术转移和数据共享
在理想的情况下，使用相同的光谱仪和软件将促进技术转移，以便仪器方法可以通过光谱以电子方式转移。这将为接收实验室提供比书面文件中通常提供的更多详细信息。分析方法的最佳转移有两种选择：
共享两个部门之间的整体验证。主要工作由分析研发部门进行，但中间精度涉及质量控制人员在实验室中使用仪器进行工作。两个部门都是最终验证报告的共同签署人。
QC 成员可以在原始实验室工作，学习和了解自己实验室的方法并加快建立速度，从而简化转移协议。
无论采用哪种转移机制，在方法转移后分析研发应支持质量控制多长时间？质量控制分析师可能需要访问研发记录，以防将来需要修改方法。持续的数据共享和协作对于成功至关重要。
目标4检查的频率
CPG 第14页记录了检查目标4的频率：
初始 PAI 时
在后续 PAI 中定期进行，频率基于风险
此外，当质量体系、管理团队或公司结构发生重大变更时。
检查期间的覆盖深度将根据确定的风险和申请的特定问题而有所不同。总而言之，如果你在稳定的环境中表现良好，那么你会看到更少的检查来实现这一目标。否则，你可能会被直呼其名。
总结
FDA 针对 PAI 的新合规政策的发布带来了新的检查领域：药品研发质量。高级管理层有责任确保研发的文化和精神，不应向员工施加压力，否则数据可靠性会受到影响。分析研发和质量控制之间的分析方法验证和转移的沟通和参与对于成功至关重要。
参考文献：
[1] Compliance Program Guide CPG 7346.832 Pre-Approval Inspections. 2022, Food and Drug Administration: Silver Spring. Maryland.
[2] McDowall, R. D. Data Integrity and DataGovernance: Practical Implementation in Regulated Laboratories; Royal Society of Chemistry, 2018.
[3] ICH Q8(R2) Pharmaceutical Development. 2009, International Council on Harmonisation: Geneva, Switzerland.
[4] ICH Q9(R1) Quality Risk Management. 2023, International Council for Harmonisation: Geneva, Switzerland.
[5] FDA Guidance for Industry Data Integrity and Compliance With Drug CGMP Questions and Answers 2018, Food and Drug Administration: Silver Spring, Maryland.
