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关键词：溶出曲线对比问答

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1．普通化学药品口服固体制剂的多种药学变更情形要求进行变更前后样品的溶出曲线对比研究，溶出曲线需要几条？

答：参考《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》进行研究，建议至少选择三种溶出介质。 如药品质量标准选用的溶出介质与以上介质不同，需增加药品质量标准选用的溶出介质中的溶出曲线研究。　

药品质量标准中无溶出度检查项的口服固体制剂，持有人在进行变更时，需参照《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》进行相应的研究，拟定合理的检测方法，原则上持有人应建立溶出度内控质量标准。

四川省局

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1.中等变更情形开展研究验证工作时，溶出曲线对比需要几条？变更后需检测几批样品？变更前样品如何选择？

答：溶出曲线的对比一般指四条溶出曲线，且应包括质量标准中规定的溶出度检查介质。若产品不属于BCS1类药物，通常建议在多种介质中测定溶出曲线；若产品属于BCS1类药物，可仅进行标准介质中溶出曲线对比。

溶出度研究应对至少三批样品进行检测。

建议以BE批（可引用上市申报资料数据）或者国家局公布的参比制剂作为变更前样品进行对比。

海南省局

3

1.中等变更情形开展研究验证工作时，溶出曲线对比需要几条？变更后需检测几批样品？

答：溶出曲线的对比一般指四条溶出曲线，且应包括质量标准中规定的溶出度检查介质。 若产品不属于BCS1类药物，通常建议在多种介质中测定溶出曲线；若产品属于BCS1类药物，可仅进行标准介质中溶出曲线对比。

溶出度研究应对至少三批样品进行检测。　

陕西省局

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1.中等变更要求进行溶出曲线对比，溶出曲线需要几条？

答：溶出曲线的对比一般指四条溶出曲线，且应包括质量标准中规定的溶出度检查介质，具体可参考相关指导原则的规定。　

安徽省局

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1.上市后变更研究中，因明胶交联，胶囊在体外溶出试验中出现崩解和溶出迟缓导致溶出度不符合标准，是否可以加入蛋白酶缓解？

答：明胶交联可能导致溶出过程中囊壳内部或外部表面形成不溶于水的薄膜，阻止胶囊填充物的释放。 痕量醛（如甲醛、戊二醛、乙二醛等）引起的交联是最常见的，此类交联需要使用酶断裂交联的肽键。 经研究表明确实为明胶交联导致胶囊溶出度不符合标准的，可以在溶出介质中添加酶。

申请单位首先在注册申请时，应充分考虑因明胶交联现象对溶出度考察结果的影响。建议通过在辅料中掺入一定量的甲醛或其他交联剂、或者将胶囊暴露于甲醛蒸汽中、或者将胶囊暴露于高温高湿条件下，人为制造明胶交联囊壳，对使用酶的必要性进行论证，建立合理的溶出方法，如溶出介质中使用酶的类型、数量、孵育时间等，酶的选择可参考美国药典。 

由于明胶原料来源和生产工艺的不同，不同生产厂家的明胶强度可能存在差异，甚至同一厂家不同批次也会不同。 生产中应对囊壳质量以及供应商进行适当的风险评估，采取适当的控制手段。 

在上市后变更研究中，如出现崩解和溶出迟缓导致溶出度不符合标准的情况，应充分查找原因。 如为胶囊壳/明胶供应商变更导致，应评估变更的必要性、合理性是否对变更后药品质量产生影响；如为其他变更情况，应基于注册申请时积累研究资料，确定能否添加酶以及具体的溶出方法。 

参考文献：马骏威，安娜（国家药品监督管理局药品审评中心）《胶囊剂溶出度方法及影响因素的探讨》

2.稳定性研究期间要不要做溶出曲线的考察？

答：《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》中规定：注册申报时应系统陈述并评估制剂的稳定性信息，包括物理、化学、生物学和微生物学等的试验结果，以及制剂的特殊质量属性（如：固体口服制剂的溶出度等），仅对溶出度做出要求，未涉及溶出曲线稳定性研究。

《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）》中规定：对有文献报道或者研究资料表明有光照、高湿、高温、氧化等条件下不稳定的品种，建议考察参比制剂溶出曲线稳定性，为实验室复核结果的重复性提供支持。 

鉴于溶出曲线是多个点拟合成的曲线，更能真实直观的表达药物储存过程中受环境变化带来的内在质量变化。药品上市生产许可持有人应在药品研发时不断增强对药品自身特性的了解，结合原料药、制备工艺、处方、药品包装等方面评估情况，积累足够的稳定性研究期间溶出曲线考察数据，为药品上市后变更溶出曲线对比研究中遇到的实际情况提供充分的数据佐证。 

3.溶出曲线问答有哪些新要求？

答：2021 年 2 月发布的 《<已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）>溶出曲线研究的问答》对普通口服固体制剂溶出曲线的研究在样品的选择、溶出介质的选择、转速及装置的选择、溶出曲线相似性评价等方面做出了新的要求。

1、样品的选择：建议选择变更后三批样品与变更前样品的代表性批次（如临床试验批、BE批或其他代表性批次）进行对比研究。

2、溶出介质选择：建议至少在三种溶出介质（0.1mol/L 盐酸或 pH1.2 盐酸、pH4.5 缓冲液、pH6.8 缓冲液）中进行研究。如标准介质（指注册标准所用介质）与以上介质不同，需增加在标准介质中的溶出曲线研究。某些标准介质中可能含有少量表面活性剂，除标准介质外，其余介质通常不建议添加表面活性剂。

3、转速及装置的选择：建议采用篮法，转速为每分钟100 转，或桨法，转速为每分钟50转。如在桨法每分钟50转观察到高变异或堆积效应，推荐使用篮法每分钟100转。某些标准介质的转速可能与以上不同，除标准介质外，其余介质通常不建议调整转速。

4、溶出曲线相似性评价：计算溶出曲线的相似性：通常应采用所有的取样点数据进行计算，不得挑选数据（例如，跳过一个取样点的数据选择后面的取样点数据）。当采用非模型依赖的相似因子法计算相似性时，药物溶出量超过 85%的取样点或平台期取样点不超过一个，即两个样品中任何一个样品的溶出量超过 85%或达到平台期后，不再计算后面的取样点数据。（溶出平台是指连续三个时间点任意两点之间溶出量相差不超过 5%，如连续三个时间点溶出量均在30%-35%之间）。

上市许可持有人应结合注册申报或生物等效性等研究数据，综合参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》溶出曲线研究的问答》等相关指导原则要求，科学合理的开展变更后溶出曲线的研究工作，以确保变更不影响产品的安全性、有效性和质量可控性。

江苏省局

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1.某化药口服固体制剂品种质量标准过低，申请变更原料药供应商，在制剂质量对比中是否必须做变更前后溶出曲线的对比？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更制剂所用原料药的供应商属于中等变更事项，并要求变更前后制剂溶出曲线应符合相关指导原则的要求，如品种质量标准过低，未包含溶出度检查，建议建立检验方法，并进行方法学验证，对变更前后的制剂做溶出曲线的对比，以确保变更前后制剂质量保持一致。

吉林省局

7

1.中等变更要求进行溶出曲线对比，溶出曲线需要几条？

答：溶出曲线的对比一般指四条溶出曲线，且应包括质量标准中规定的溶出度检查介质，具体可参考相关指导原则的规定。

山东省局