在QbD理念中，将质量控制的重点前置于研发阶段，较传统的研发理念更加主动、系统、有效，更利于药品质量的持续改进，在对产品及其工艺全面理解基础上，采用风险控制工具识别影响产品CQAs的原材料属性和关键工艺参数、变异来源及控制措施，并依据风险评估结果建立控制策略，确立“设计空间”，设定“控制空间”，以保证产品的质量恒定。因此，QbD在制剂工艺研究中的基本要素一般应包含如下内容。

1  目标产品的质量要求

       首先定义目标产品的质量概况，可通过原研药说明书、质量标准、文献信息，查询临床给药特点、给药途径、剂型、规格、容器特征等信息，必要时对原研药进行分析“解剖”以获取相关信息，进行前瞻性总结，定义QTPP。在此基础上识别产品关键质量属性，制剂CQAs是指药品的物理、化学、生物或微生物性质或特征，应在适当的限度、范围或分布之内，以确保预期的产品质量。QbD下的CQAs应基于临床效果而不仅仅是工艺情况，如溶解性差的BCSⅡ和Ⅳ类药品溶出度方法和限度应能反映其临床效果，而不是单纯用于评估生产工艺的一致性；杂质可接受限度应根据临床用药的安全性要求或毒性阈值确定，而不仅仅是规模产品的批检验数据。

 2  质量风险评估

       根据剂型特点、风险等级、原料药性质等情况，以及同类产品研发和生产的经验等来确定研究重点质量风险的内含。如注射剂相对于口服和外用制剂来讲，因直接进入血液循环或直接接触人体组织，为风险程度最高的剂型，无菌保障、热原、管道滤器等引入的外源性杂质及稳定性和复溶性应是重点考虑的质量风险来源。

 3  设计实验（Design of Experiments ，DoE）

       合理采用系统的、有条理的数理统计方法用于研究确定影响一个过程及其结果的多因素间的关系或相互作用。具体可包括析因设计（Factorial）、Taguchi 法（Plackett-Burman设计）、响应面法（多元二次回归方程拟合）、正交设计、混合设计等产品研发常见的多因素实验设计方法。在对产品和工艺的深入研究和深入理解基础上，通过研究工艺参数与CQAs之间的相互关系，确定关键工艺步骤及关键工艺参数的变化范围，为确立“设计空间”提供科学数据。

4  关键工艺参数（Critical Process Parameters，CPP）与关键物料特性（Critical Material Attributes，CMA）:

      在上述实验的基础上，确定原辅料性质，使用风险评估的手段和科学知识鉴定潜在的高风险因素，通过设计试验、合理使用DOE，确定高风险因素的水平和范围，将对产品质量有影响的因素定为关键性因素和关键物料特性，将经评估有可能影响产品质量或工艺有效性的工艺参数定为关键工艺参数。如替加环素含酚羟基，对光不稳定，水溶液易氧化，在中性及偏碱性溶液中更易氧化破坏，酸性溶液可相对抑制氧化，但会更易差向异构化，而乳糖等辅料可以抑制其差向异构化，因此，替加环素冻干粉针剂的生产中，原料药颜色、pH值、有关物质等以及溶剂水的温度、pH值、含氧量等为关键物料属性，乳糖为关键辅料，水溶液颜色、pH值、含氧量、温度、配制量、存放时间等为关键工艺参数。 

5  设计空间

       采用风险控制工具识别影响产品CQAs的物料属性、关键工艺步骤及参数、变异来源及控制措施，通过研究，求证CQAs和工艺参数的关联性，确定关键生产工艺参数的可能及运行的变动范围。通过工艺的稳健性研究，评估工艺能力，是否能可靠生产出符合预期质量要求的产品，将试验研究中确定的多因素操作区间定为设计区间，使关键物料属性和工艺参数置于“设计空间”内，保证生产出的产品质量优良且恒定，在设计空间内的变动将不需要进行变更申请。

图2、设计空间（DS）示意图

6  全面质量控制方案（Control Strategy，CS）

       依据QbD理念，运用科学管理和质量风险管理两大核心工具建立有效的药品质量系统，该系统的目标是获得符合目标产品质量属性要求的产品、建立并维持产品的受控状态以及促进产品质量的持续改进。质量系统的主要要素应包括：工艺性能和产品质量的监控系统、校正和预防措施系统、变更管理系统以及工艺性能和产品质量的管理回顾。在产品的整个生命周期-研发、技术转移、商业化生产和产品停产等各个阶段均需贯彻实施上述要素。

       按照QbD理念，产品检验符合放行标准规定并不是唯一的判定依据，需要综合考察其整个生产过程是否符合位于确立的“设计空间”，如果实际工艺参数范围超出“设计空间”，即使样品检测结果符合标准要求，该批产品亦应不予放行。