临床试验 

2022年6月15—6月17日北京市药监局开展了“医疗器械注册新政策培训会”，此次培训主题围绕《医疗器械临床试验质量管理规范》新政策下医疗器械的境内外临床试验设计、数据递交要求及辅助决策类、体外诊断试剂类的临床试验要求等临床试验相关法规进行讲解，会后器审中心老师对学员提出的共性问题分别从八个方面进行了集中答疑，并从审评角度给出相关问题解决的最优路径。

本文对此次答疑进行文字版整理，以下为第一期主题。

第一期：医疗器械临床试验设计基本要求和常见问题分析

1、研究者发起的科研实验，若有科研伦理批件，且申办者可以拿到原始数据资料，是否可以用作临床评价的支持资料？若可以，放在临床试验数据里面，这种情况也要递交数据库和分析代码吗？还是临床经验数据？或是临床文献数据（如果已经发表了文献）？

答：要通过临床试验路径开展临床评价的高风险器械或者是创新器械，这部分产品的临床试验是为了产品注册而开展的，在《医疗器械临床试验质量管理规范》里面有明确规定，用于产品注册的临床试验需要符合医疗器械临床试验质量管理规范。

对于这一部分临床试验是否可以由研究者牵头开展，在最新试行的卫生健康委发布的《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试点稿）》里边有明确的解释，由研究者发起的临床研究不包括用作产品注册用途的药品和医疗器械。由研究者发起的临床试验是经过药监局批准的产品在批准的使用范围内来进行临床研究。

不管是从药监局还是卫健委的角度来看，如果是由研究者发起的临床研究是定位在已经批准的产品在其批准的试用范围内来开展的研究。如果是没有上市的用于注册的临床试验，需要按照医疗器械临床试验质量管理规范来进行开展。

2、临床试验审批申请资料目录中要求提供机构伦理委员会批件，而机构伦理同意批准一般要就提供NMPA批件，两者是否冲突，前后的顺序是什么？

答：首先不是所有的用于注册的医疗器械临床试验都需要经过临床试验审批，只有列入需要进行医疗器械临床试验审批的第三类医疗器械目录中的产品才需要进行临床试验审批，对于大部分的医疗器械临床试验不需要取得国家药品监督管理局的伦理批件。

对于要进行临床试验审批的产品，在申报资料要求中明确是提交牵头单位的伦理委员会批件，然后再进行国家品药品监督管理局的临床试验审批申请。

3、在随机对照试验设计的时候，试验产品的规格型号比对照产品要多，是否需要对型号有差异的部分单独进行验证？如果需要，对于差异型号部门的病例数有最低要求吗？

答：此问题可以理解为三个问题

（1）申报产品的范围大于对照产品，对照产品能不能够覆盖产品的范围，起到一个恰当的对照作用？

（2）一个产品有多个规格型号的在临床试验中，是否需要对所有的型号规格进行确认？

（3）如何理解型号和规格的差异？

依次解答：

1）如何理解型号和规格的差异：

①产品型号差异是指产品设计部分存在差异，比如结构组成的差异，或者是某一个组件，或者是关键组件的设计的差异；

②规格的差异多数情况下指的是大小的差异。

2）对于型号的差异，我们可不可以在一个临床试验中确认，需要看型号间差异的大小。

①如果型号间的差异很小：比如有一台设备能覆盖其他所有型号功能，可以选择代表性型号来开展临床试验，对照产品应该也有代表性型号所有的功能，才能起到恰当的对照作用。因为对照作用是为了比较申报产品和对照产品临床的性能和安全性。

②申报产品有多个型号，型号间的差异会对临床性能产生影响，但差异影响总体来说不大：在临床试验设计中要考虑不同型号之间的样本量，可以进行亚组分析来证明，最终的目的是证明，最初预测认为型号存在差异，但是差异性部分在临床性能和安全性上是没有差别的，所以在临床试验中才可以把这两个型号作为一个整体来进行确认。

③当型号的差异大到会对产品的性能和安全性产生影响，需要开展两个临床试验来确认。

3）对于规格的差异，道理相同，需要看会不会因为规格的差异导致会存在极端的风险的情况，比如最典型的药物洗脱支架，在指导原则里对其所列出的表格，对特殊规格，整体试验的样本量要求以及变更的时候需要增加的样本量的要求都有具体表述，这是较为典型的例子。

4、需临床试验审批的产品，如何理解目录要求中“全新材料”定义，如果已经应用在具有相同的血液接触方式及接触时间的产品，但适用范围不同，是否不属于全新材料？

答：这里的“全新材料”要从材料的变化对产品的性能和风险的影响去考虑。有些变化虽然是相同的血液接触方式和接触时间，但是产品的设计和适用范围带来的临床试验风险已经完全不同了，这种情况还是会按照“全新材料”来进行处理界定的。具体问题具体分析，要结合产品的设计，预期用途和临床风险进行全面的考虑。

5、有源类系统设备申报临床试验的时候，里面包含多个注册单元，如果临床方案涉及系统里所有的注册单元产品的验证，是否只要整体做一个临床试验，用于多个注册单元注册？

答：有源设备开展临床试验的时候，如果这些设备实现的是一个临床功能，由于注册管理的需要分成多个注册单元的话，可以通过一个临床试验来支持多个注册单元的注册。

有源高风险产品目前做临床试验的情形是比较多见的，但不是所有有源系统设备都需要做临床试验。比如最典型的：心脏起搏器，里面会包括，起搏导线、除颤导线、脉冲发射器以及充电的一些设备，这些产品在注册的时候，可能会分成不同的注册单元，但是在开展临床试验的时候我们可以用一个临床试验来支持多个注册单元的注册。另外也包括神经刺激器类的产品，也是会有刺激导线、脉冲发射器的情况，实现同一个临床功能，里面包含多个组件，这个组件按照管理的需要分为多个注册单元，对这些组件可以做一个临床试验。

但如果把一个患者整个治疗流程中需要的多个设备放在一个临床试验里面，就会违反临床试验的设计和常理原则。比如监护仪、呼吸机、手术设备这些设备放在一个临床试验里面是违反临床试验的设计和常理原则的。

6、在MR环境下使用的常规型医疗器械（如多参数监护仪），是否需要进行额外的上市前临床试验进行安全有效的验证？

答：在磁共振环境下的多参数监护仪，更多关注的是在这个环境下多参数监护仪的常规功能，是不是还能够正常使用，如果我们可以通过性能研究，来开展实验证明多参数监护仪的常规功能能够在磁共振环境下达到它的安全有效性，那么是不需要上市前临床试验的。

7、高风险有源植入类产品，二代产品相较于一代产品尺寸和重量等比例缩小，材料、作用原理和机理完全一致，若一代产品（临床试验）取得注册获批后，二代产品是否可以通过对比一代产品走同品种对比路径进行临床评价？

答：高风险有源植入类产品通常评价路径是临床试验，如果此产品有前代产品，可以合理的考虑走同品种比对路径。但是走同品种对比路径，是否足够充分，是否还要通过临床试验来进行论证差异性部分的安全有效性，需要看变化的大小。

就提问中，产品的尺寸和重量的变化对产品的性能和安全性影响很小，但是对高风险有源植入类产品来讲，比如人工耳蜗、起搏器，这类产品我们在设计产品的时候通常会尽量的把产品的重量和尺寸设计的更小一些，使产品更容易被临床所接纳。所以当缩小尺寸和重量的时候，实际上不只是缩小尺寸和重量，实际上是会对里面的一些重要元器件进行一些更新，包括一些排列方式，这种情况会引起产品的重要性能的变化，需要通过临床试验来进行论证差异性部分的安全有效性。