导读

科学的审评理念和监管模式一直以来是美国FDA孜孜不倦追求的目标。经过百年的发展，FDA已经形成一套先进监管制度。本文以Emflaza为例，重点关注技术审评对非临床研究完整性及桥接临床研究，介绍并分析FDA的关注点及审评思路，希望对今后新药研发和申报提供借鉴信息。

FDA审评里程碑

2016年6月9日，MarathonPharmaceutical向FDA递交了deflazacort（地夫可特）片剂和口服溶液上市申请数据，剂量为0.9mg/kg/日，每日一次。片剂规格包括6,18,30,35mg，口服溶液规格为22.75mg/mL，13ml，20ml/瓶。申报的适应症为DMD。商品名为EMFLAZATM。

pre-NDA 会议于2015年8月4日召开，FDA认为研究资料足以支持本品的上市申请。2016年6月9日首次正式书面提交505（b）2申请，PDUFA为2017年2月9日。

Emflaza在审批过程中获得一系列优惠待遇，被授予快速审查资格 (fasttrackdesignation)，用优先审批程序(priority review)进行审批，此外Emflaza还被 FDA授予孤儿药资格和“罕见儿科疾病治疗药物优先审批”(Rare Pediatric Disease Priority Review Voucher)资格，这是FDA在2007年推出这一项目以来第9个获此待遇的儿科药物

产品背景信息

地夫可特的制剂没有在美国获得批准，但是在全球其他国家获得批准作为糖皮质激素治疗自身免疫性疾病和过敏反应，2008年在英国获批，2013年在瑞士获批，1990年在西班牙获得批准，以及德国，希腊，意大利，葡萄牙，墨西哥，加勒比，印度，韩国等。Sanofi在全球多个国家上市的地夫可特商品名为Calcort®。地夫可特在美国没有获得任何适应症的批准。虽然地夫可特和泼尼松没有被正式批准用于治疗DMD，但是美国神经病学会（AAN）和疾病控制中心（CDC）指导原则都推荐糖皮质激素作为DMD患者改善肌肉强度和功能的一线治疗，临床也常超说明书使用来延缓肌肉强度丧失。

体外研究表明地夫可特在血浆乙酰水杨酸酯酶作用下快速转化为活性形式21-desDF1，然后由CYP3A4作用转化为其他代谢物质。临床研究表明6β-OH-DFZ是主要代谢物（代谢物质III）约占总体的27% 。文献资料报道代谢物V（分子量417）也是主要循环代谢物，占总体的25%。但是文献报道中没有对代谢物V的结构组成尚不清楚，而且申请人没有在后续的临床药理研究中对代谢物V进行测定。

不充分的主要代谢物非临床研究数据

支持本品的非临床数据包括申请人开展的8项非临床研究和文献报道。

药理学研究

申请人开展21-desDFZ和代谢物6β-OH-21-desDFZ的主要药理学研究，以及CHO-K1细胞中进行的hERG试验以评估两种代谢物21-desDFZ and 6β-OH-21-desDFZ的安全药理研究。最高试验浓度（10um）时，对hERG电流的抑制作分别达到~8%和~14%。因此没有发现两种化合物有QTc 延长的信号。

  PK/ADME

地夫可特和21-desDFZ的PK/ADME体内研究，以及体外研究评估21-desDFZ血浆蛋白结合和代谢的稳定性。体外蛋白结合试验结果21-desDFZ与人血清蛋白和α-酸性糖蛋白结合率低（分别为~55和20%）。两项体外试验研究21-desDFZ的代谢途径，21-desDFZ与大鼠，狗，人的肝微粒体培养。人肝微粒体中代谢程度最高，大约~83，85，60分钟培养结束时剩余40%21-desDFZ。人肝微粒体形成7种代谢产物。

 毒理学研究

申请人没有进行地夫可特的急性毒性研究，急性毒性引用了文献数据。致死剂量>4000mg/kg。申请人开展的地夫可特和代谢物21-desDFZ体外和体内（大鼠和猴子）的重复毒性研究。Sprague-Dawley大鼠胃管灌食法分别给予0.05,0.15，或0.50mg/kg/日，每日一次。雄性剂量≥0.05 mg/kg/日组，雌性剂量≥0.10mg/kg/日组出现皮肤症状，行为改变，体重降低的反应。雄性剂量≥0.05 mg/kg/日组，雌性剂量1.00 mg/kg/日组观察到食量下降。剂量摸索基于14天剂量摸索研究（1/sex/group），给药剂量为0，0.3，1.0，3.0mg/kg；NOAEL为3.0mg/kg

生殖和发育毒性

DMD患者几乎全部是男性，因此无需进行标准生殖和发育毒性研究。8周幼崽动物的毒理研究评估出生后发育过程中地夫可特的不良作用，以支持小于12岁的DMD患者人群。生殖毒性研究表明大鼠和猴子给药地夫可特后，雄性动物的生殖力和发育的终点指标，没有与地夫可特相关的睾丸损伤或精子评价指标的变化。

遗传毒性

申请人研究地夫可特和其代谢物的遗传毒理学研究，包括地夫可特的标准遗传毒理学研究（Ames，人淋巴细胞染色体畸变体外研究，大鼠体内微核试验）；代谢物21-desDFZ的体外遗传毒理试验（Ames，人淋巴细胞染色体畸变）。

  致癌性

pre IND会议申请人与FDA达成一致，在4期研究中开展致癌性研究，因此NDA申请中研究者没有进行地夫可特的致癌性

FDA对于非临床数据的审评意见

FDA认为已有非临床数据和文献资料缺少主要代谢产物：

6β-OH-21-desDFZ和 M-V的遗传毒性和致癌性研究数据，M-V的长期毒性数据。申请人需要补充开展体外遗传毒性试验（Ames，体外染色体畸变）和体内（微核）试验，6β-OH-21 – desacetyl - deflazacort和 M-V的致癌性研究。M-V的长期毒性研究。考虑到本品适应症的特殊性，FDA认为可以作为上市后研究开展。

临床三期试验的桥接研究

90年代初期开展的2项三期临床研究（MP-104-NM-001，MP-104-NM-002）支持本品有效和安全性。MP-104-NM-001是一项随机双盲，安慰剂和活性药物对照研究，评估地夫可特在5-15岁DMD男性患者中改善肌力的疗效（n=196）。受试者随机接受地夫可特0.9/mg/kg/天，或1.2/mg/kg/天，泼尼松0.75 mg/kg/天，和安慰剂。地夫可特两个剂量组均较安慰剂组有显著改善。MP-104-NM-002是一项支持性研究评价地夫可特在5-11岁DMD男性患者的疗效（n=38）。受试者服用地夫可特2mg/kg，隔日给药，或者安慰剂。与安慰剂组相比地夫可特组在6个月时肌力提高（LS平均改变0.57），安慰剂组（LS平均改变-0.64，p=0.019）。

由于两项临床研究均在90年代初期进行，临床药品的处方信息无法获得。由于3期临床研究没有收集PK数据。因此无法直接桥接3期临床研究数据。因此申请人进行了一系列BA/BE试验希望间接桥接3期临床研究。

申请人进行BA/BE研究包括：地夫可特片6mg多剂量研究；地夫可特片6*6mg单剂量；禁食，高脂肪餐后，研碎后与苹果汁混合分别服用地夫可特片36mg，禁食服用地夫可特片6*6mg；禁食服用地夫可特混悬液36mg的生物等效性和食物影响研究；拟申报EMFLAZA （36mg）与Calcort (6*6mg)的生物等效性研究。为了桥接早期进行的临床研究，避免重复研究，申请人进行了多项BA/BE试验，最终获得FDA的批准。我们分析一下申请人如何解读这些数据来支持桥接3期研究的。

首先各个处方的临床药理研究显示不同处方结果都符合生物等效性限度要求，因此可以认为地夫可特吸收对处方差异不敏感。其次食物影响研究中高脂肪餐没有影响地夫可特的暴露程度（AUC）。因此可以推断出pH和肠道内容物不影响地夫可特在体内的溶解和后续吸收。并且根据地夫可特物理化学性质，预估经肠道吸收率很高（高于剂量的95%）。EMFLAZA与Calcort的BE研究证明二者生物等效。虽然美国没有批准Calcort，但是Calcort在多个国家都批准了非DMD适应症。

3期临床研究中不同给药方案均观察到疗效。MP-104-NM-001地夫可特剂量方案包括0.9 mg/kg/日，1.2 mg/kg/日，每日一次。MP-104-NM-002地夫可特剂量方案包括2mg/kg，隔日给药。这些剂量方案均观察到对DMD患者的疗效。地夫可特的剂量效应曲线相对比较平坦（0.9,1.2mg/kg/日，2mg/kg/q2D），处方不同造成的微小的剂量差异不会影响临床有效性。

综合以上证据，地夫可特独特的性质能够保证药物在体内的吸收程度不受ph和处方而改变。申报处方的生物利用度不会低于临床3期临床研究处方。基于这些研究数据FDA认为可以支持桥接3期临床研究结果。

专利状态

本次申请的地夫可特片和口服液两种剂型没有查询到在美国有专利保护，原研厂家在中国没有相关专利申请。查询到国内企业申报的化合物及制备工艺的专利，9家企业申报地夫可特生产工艺，制备方法的专利，1家企业申报微粉化地夫可特口服制剂的专利。

国内上市及申报情况

地夫可特原料及制剂目前在国内没有已经批准上市的产品。但是仙琚制药和天津天药2家公司已经向药品审评中心递交了口服片剂的临床研究的申请，同时关联申报地夫可特原料药。

杜氏肌营养不良及治疗现状

杜氏肌营养不良是一种X染色体隐性遗传疾病，其特征是进行性肌肉退化和萎缩，是肌营养不良中最常见的类型。DMD由抗肌萎缩蛋白(dystrophin)缺乏所导致，这种蛋白有助于保持肌肉细胞的完整性。DMD的发病年龄通常在3～5岁之间，并且会持续恶化，主要发生于男孩。据统计，全球平均每3500个新生男婴中就有一人罹患此病。患者在学龄前就会因骨骼肌不断退化出现肌肉无力或萎缩，导致不便行走。随着病情的发展，将会出现可危及生命的心脏和呼吸系统疾病 ，大概在7岁到12岁时，会彻底丧失行走能力，患者通常在 20多岁或者30多岁时死于这些疾病，但疾病严重程度和预期寿命因个体而异。

除了本品Emflaza以外，eteplirsen（Exondys51）是FDA目前唯一批准的治疗DMD药物，2016年获得加速批准用于治疗编码抗肌萎缩蛋白基因（dystrophin）突变中，针对略过第51个外显子治疗的一部分DMD患者。Eteplirsen获得加速批准是基于某些接受治疗的患者骨骼肌中观察到了抗肌萎缩蛋白的增加，达到了替代终点。Eteplirsen是首个经 FDA批准用于治疗该疾病的新药，适用于确诊抗肌萎缩蛋白基因外显子 5l(exon51)突变的患者，这类人群约占DMD患者总数的 13％。此外糖皮质激素，例如泼尼松，临床也常超说明书使用来延缓肌肉强度丧失。