近日，FDA发布了200 多份药品或生物制品注册申请的完整回复函（CRLs），其中详细说明了注册申请未获得通过的原因及解决建议。这些CRL可以帮助更深入地了解FDA 的决策以及申办者在申请获得批准之前必须解决的最常见缺陷。此前因FDA 未公开待审申请的CRLs，申办者常歪曲决策理由，行业也未共享未获批教训。此次首批相关决定函已在openFDA 公开，FDA 还将继续公布更多CRLs 并探索提升透明度的方法。

FDA发布了200 多份药品或生物制品注册申请的完整回复函（CRLs），其中包含2020 年至2024 年期间向FDA 提交的药品或生物制品注册申请，标志着FDA在实现现代化和提高透明度的更广泛举措中迈出了重要一步。

结束注册审评中的“猜谜游戏”

FDA 局长Marty Makary，M.D.，M.P.H 表示：“长期以来，药物开发商在与FDA 合作时一直在玩猜谜游戏”。“药物开发商和资本市场都希望具有可预见性。因此，今天我们离向他们提供治疗又近了一步，最终目标是更快地为患者带来治愈和有意义的治疗。

由于FDA 长期以来一直没有公布针对待审申请的完整回复函，因此申办者经常向其利益相关者和公众歪曲FDA 决定背后的理由。根据FDA 研究人员在2015 年进行的一项分析，申办方在公开宣布其申请未获批准时，往往避而不谈FDA 对安全性和有效性的担忧。此外，当FDA 要求进行新的安全性或有效性临床试验时，大约40% 的时间不会披露这些关键信息。行业内也不会分享从未获批案例中吸取的教训，这导致各公司不断犯下类似的错误。

CRL包含的重要内容：

通过提供CRL，可以更深入地了解FDA 的决策以及申办者在申请获得批准之前必须解决的最常见缺陷。

当FDA 完成其审查周期并确定无法批准当前申请时，CRL 将直接发布给产品申办者。FDA 发布CRL 的原因多种多样，其中大多数与安全性和有效性问题、生产缺陷和生物等效性问题有关。其中详细说明了这些缺陷，还可能包括解决这些问题的建议。

CRL中包含的缺陷示例：

信息不充分：我们已经完成了审查，发现所呈现的信息是不充分的。因此，根据《法案》第505(d)条和21 CFR 314.125(b)，该申请不可批准。 

DMF方面：产品品质微生物学方面，您的申请引用了药物主文件(DMF)，但发现该DMF不足以支持你们的提交，因此在2019年5月16日向DMF持有人发送了一份缺陷信。在批准此申请之前，必须充分解决这些缺陷。作为对此CR信函的回应，请包括DMF持有人修改其DMF以解决缺陷的日期。（b）（4） 

培养基模拟灌装数据/信息差异：在培养基模拟灌装报告、培养基模拟灌装总结报告（CMO-1041）和BLA的第3.2.P.3.5节（表67和68）之间发现了许多差异。请澄清这些差异，并在BLA重新提交时提供正确的信息。 

质量标准：药物物质和药物产品的可批准问题（缺陷），以及解决这些问题的建议如下：氙-129超极化药物成分的偏振程度是你们药械组合产品中的关键质量属性。根据21 CFR 314.50(d)(ii)(a)，建立标准和接受限值，并附上容差（可接受的变化）和充分的理由。包括由设备生产的氙-129超极化临床批次和拟议商业批次的结果、批次标识号/日期和批次用途（例如，健康中心临床、注册等）的表格。（b）（4）（b）（4）

如何查阅这些CRL？

首批与后续获批申请相关的已公布决定函现已在 openFDA 上向公众开放。完整回复函已对商业机密和保密商业信息进行了编辑处理。FDA正在着手公布档案中的更多完整回复函，并在持续探索让公众更清晰地了解其决策过程的途径。

这些记录包括2020 年至2024 年间为响应已批准的新药申请 （NDA） 和生物制品许可申请 （BLA） 而签发的完整回复函 （CRL）。这是有史以来第一个包含过去CRL 的集中式数据库。