IVD行业现状

在医疗保险覆盖范围提高、人口结构老龄化加重、诊断技术迅速发展等因素驱动下，中国体外诊断行业进入了一个高速发展的时期。巨大的市场潜力，吸引着大量的资本投资，国内涌现了大批的体外诊断企业。而国内体外诊断产品的质量，大多数还无法和国外诊断巨头相比，导致大型医院特别是三甲医院以使用进口产品为主。

IVD行业质量管理重要性

2017年工信部印发《产业关键共性技术发展指南（2017年）》。其中，体外诊断设备及试剂生产技术中提出主要技术内容：高速全自动生化、免疫分析仪和分子诊断设备生产技术；新型试剂的开发；试剂的精确度和质量稳定性技术。

试剂的精确度和质量稳定性技术被列为中国产业关键共性技术之一，可见其发展的重要性。本文整理分析了体外诊断试剂质量管理的关键步骤，文章仅为个人观点，如有疏漏和错误之处，敬请指正！

IVD质量管理关键步骤分析

根据产品生命周期理论，本文将IVD产品的质量管理分为以下几个阶段进行整理分析：产品设计开发阶段、产品生产转化阶段、产品量化生产阶段、产品质量改进阶段。质量改进阶段应贯穿整个产品生命周期。

{产品设计开发阶段}

现代质量管理大师约瑟夫·M·朱兰认为，产品开发流程会孕育新的质量问题。即“质量源于设计”。产品开发设计的重要性在于以下几点：1.产品开发设计决定了产品的固有质量水平（先天性质量水平）；2.早期的产品设计决策决定了产品生命周期85%的成本。3.产品正式生产前后，产品设计变动越小，产品质量水平越高。因此在产品开发阶段，应充分做好质量管理。

首先，研发设计方案应该设计好阶段和充分考虑潜在问题和风险。

产品设计方案应该设计好各个开发阶段，越是详细的阶段分化越是便于阶段质量控制，监视质量形成过程，分阶段消除所有阶段引起不合格或不满意效果的因素。

研发设计方案应该充分考虑生产转化阶段的潜在问题和量化生产有关的潜在风险和规避策略。举个例子，对于关键物料的筛选计划，不只是要求筛选一种（或者厂家）合格物料，而是有1-2种备选物料或厂家，以避免生产采购阶段发生物料断货或批次不合格情况而耽误生产计划。

其次，研发人员在产品开发过程中，应该有产品观念和质量观念。

研发人员在进行试剂研发的过程中，应该首先有产品观念。现阶段，试剂研发工程师容易只有实验观念，而缺乏产品观念。研发的结果，不是一套完整的实验设计或一组良好的性能评价数据，而是一个能拿到市场去使用的产品。该成品是市场产品，用于医院科室，而不是实验室。例如：研发使用的物料、设备等应该尽量是商品化的产品，否则无法在后期对其进行质量控制；制备工艺的参数应该尽量详细进行优化，这样在生产转化阶段才能事半功倍。

其次，研发人员应该有质量观念。研发人员容易更注重进度意识，而忽略质量意识。质量管理是现代项目管理的一部分，按照项目管理体系的内容，项目的质量、进度、范围、成本是一个整体，关系图如下：

一味地追求项目进度，需要减少项目范围和增加项目成本，否则会影响项目质量。一个产品不仅仅是性能指标满足注册和临床要求，其产品质量也应满足销售和市场需求。这就对研发人员的研发工作有了更高的要求，要求在研发过程中更加细致和严谨。简单举例说明。比如：为了避免某个关键物料对产品质量的影响，研发人员应充分了解其理化性质，并进行多方面试验验证，来料检验部分才能更加全面、合理。为了避免生产工艺放大后对产品性能影响，在研发过程中应考虑设备参数是否能放大和参数变量引起的其他变量，并充分验证参数变化对于试剂性能的影响，这样才能形成完善合理的标准操作规程。

{产品生产转化阶段}

产品研发阶段，工艺状态不稳定，产出量小，因此在正式生产之前，研发设计完成之后进行小批量产品试生产，目的在于验证新产品设计能否达到预期的效果和质量，以进行必要的技术校正和工艺改进，并完成质量控制设计。

影响质量的关键因素

研发是小批量产出，而且是实验室环境，技术工艺不能直接投入到生产线流程操作，诸多因素导致生产转化阶段产品的质量差异。其中较大的影响因素有以下多方面：

1. 人员因素：研发人员对于产品制备的各个工艺都很熟悉，甚至某些关键环节可能需要个别操作技巧，转入生产阶段后，操作人员的变更、操作者的水平差异都可能会导致产品质量的不稳定。

2. 工艺方法：研发阶段，工艺操作较灵活，工艺文件较简单，可控性较差，试验生产阶段操作方法应严格按照工艺文件进行，因此，工艺文件的准确性、详细程度和操作合理性对于产品质量起重要的作用。

3. 设备因素：生产过程中的大型设备和研发过程的小型设备，会存在工艺参数、仪器匹配性和操作适用性等方面的问题。比如，小量研发使用的混匀设备适用于小体积的容器，工艺放大后大型设备已经不能使用该体积的容器了，而更换容器对于液体状态的试剂生产影响较大，对于工艺中的转速、时间等参数需要进行重新设计优化。

4. 物料因素：研发阶段主要是小量批次和批量的原辅料、原材料，后期生产则采用大批量产品，会存在批间质量或性能差异。甚至可能由于研发期间使用的厂家批量不够或者成本原因更换原材料厂家，这必将导致产品质量的不稳定。

5. 环境因素：实验室环境和生产车间存在较大差异。温度、湿度、洁净程度的不同可能会导致产品质量的差异。

质量管理的关键步骤

因此，该阶段的质量管理重点是：加强生产过程中的质量控制，验证产品设计和工艺参数的合理性。应重点把握以下环节，保证产品质量：

• 质量保证大纲的编制、审核和执行

在试生产阶段启动之前，即产品设计和开发策划阶段应该进行产品质量策划，编制质量保证大纲。主要作用是预先对质量关键点进行设计，对产品或者项目提出工作要求、控制方法和管理要求。严格的审核和执行，能确保质量控制的全面性和有效性。

• 原辅料、原材料的质量控制

产品生产所需原辅料和原材料应根据对产品质量的影响分类、分级，分别对待。对于验严重影响产品质量的原辅料、原材料，应该将质控标准定制的更加严格，每一批的来料检验应严格按照标准执行，检验报告最好做到全面、详细。

• 对试生产人员的培训和技术指导

产品投入生产前，无论是产品的理论知识，还是生产操作，都应该对使生产人员进行相关培训。如有设计缺陷和文件不完善不清晰能很好的暴露并及时改进，避免造成不必要的损失。

• 工艺变更流程和质量验证

建立完善的工艺变更流程，有助于控制产品质量，这个环节需要建立全面合理的质量验证流程。试生产阶段，由于批量和设备的改变，可能会导致操作流程、工艺参数的变更，这些变更对产品的影响需要进行全面合理的性能验证，才能确保变更工艺后的产品质量的稳定。如果产品性能发生了变化，应该及时调整操作工艺或者检验标准。

• 完善质量保证体系

建立完善的质量保证体系，采用稳定的制度体系来不断建设和维护质量工作，系统协调各个环节的质量控制行为和活动。注重制度建设的系统性、层次性和可操作性，根据实际情况建立严谨有效的制度体系。质量保证体系是质量工作长效机制的基础。

产品生产转化阶段承上启下，做好质量管理，有助于生产量化的质量保证，因此该环节质量问题不容忽视。

{产品量化生产阶段}

体外诊断试剂具有医疗器械所定义的一般特征，在成分构成、生产过程和质量检测等方面与一般医疗器械产品截然不同。体外诊断试剂的技术性能主要有以下几点：试剂物理性能、空白吸光度、线性范围、检测灵敏度、精密性、重复性、特异性、稳定性等。在产品量化生产过程中，各个环节均应该严格按照法规文件进行质量管理。

“产品的质量是生产出来的”。必须在受控条件下进行生产，才能获得符合质量标准要求的产品。体外诊断试剂的生产过程的控制因素包括：人员、材料、仪器设备、工艺、监测、环境等。所有这些控制因素都应当在正式生产前就以文件的形式固定下来，在生产过程中严格执行和监控，避免任何随意性。本文不对生产管理体系进行详述，只讨论生产环节中容易忽略的管理问题。

重视记录文件

对记录文件不重视是目前我国体外诊断试剂企业质量体系最大的风险环节。记录是一种特殊的文件，作用为以下两点：①提供所完成工作活动的书面证据；②在必要时分析查找产生质量问题的原因。因此记录应规范、清晰、完整，易于识别和检索，并且不能随意更改。一批试剂生产出来之后，如果质检合格，生产记录就被存档，很可能没人去关注了，而实际上，生产环节中不合理的工序和被忽略的重要工艺参数很可能会经过几批试剂的记录文件暴露出来。越早发现问题，才能及时修正，避免产品质量的问题发生。因此记录的规范和完整，有助于企业形成良好的质量问题追溯程序，对于售后问题的解决起到至关重要的作用。

重视检验数据、记录参数等信息的整理

一个产品在研发和生产转化过程中，会留下很多检验数据和工艺参数，这些工作的积累最终转化成了产品量化生产过程中的生产工艺和检验标准。首先原料或辅料很难保证批间差带来的影响，尽管这个差异可能很小，但是很可能导致我们最终产品的质量差异。其次操作过程中的过滤、加样、混匀等，很难保证每次操作一模一样。中间细微的差异可能经过大量的数据积累才能发现其中的规律。为了精益求精的生产，需要对工艺参数进行修正和调整，每一步的修正都需要详细的数据支持。

重视异常情况的原因排查

生产中出现的异常情况，有助于发现隐藏的工艺和流程问题。此时，应该详尽排查生产的各个环节，包括记录、数据、参数等，其中的关联性需要很详尽的记录和数据才可能被发现。任何一点的异常，都可能是工艺参数和操作设计的不合理导致的，为了避免后期的质量问题，生产过程中的异常问题应该被详细记录和排查。

重视售后反馈问题分析

产品在研发过程中，尽管做了大量的性能验证和评价，进入市场后依然会发现一些不足。为了避免更大的风险发生，应随时关注售后反馈的情况，及时发现问题避免潜在性风险。应该专门安排负责人对顾客反馈意见进行调查评价、处理和分析，从中发现产品的不足和质量隐患，以采取有效的预防和纠正措施。