问题：工艺验证主计划纳入了杂质去除能力验证方案，1）有这个必要么？是不是PV之外的批次也能做这个验证？2）即使要做的话，那这个验证是不是验证下某个杂质引入多少，然后在某个工序剩余多少，符合方案里设置的标准就行？

答：工艺验证主计划主要验证工艺的耐用性，工艺参数设置的合理性，以及验证产品是否可以达到预设定的质量标准，包括杂质等关键质量属性。

针对杂质去除能力研究，应在工艺验证之前完成，通常需要探索拟定工艺的上下参数边界对杂质的控制能力，以及进行杂质添加研究，进行压力实验，针对拟定商业化工艺参数对杂质的清除能力，根据研究数据，设定合理的各步骤杂质限度，从而得到原料药一个整体的控制策略。

IND相关问题

问题1：创新药I期临床试验申请，是否必须按这个要求，杂质谱所有的杂质都需要进行（Q）SAR预测？

答：这是对NDA的终极要求。IND时可以简单点，根据临床开发的不同阶段，工艺开发的阶段分别进行基毒杂质的评估，具体限度跟创新药的品种等相关，可以对预订标准的主要杂质先评估、控制，再与CDE沟通。

问题2：新药报临床试验申请可以报两个DS或两个DP 生产厂吗？

答：可以报，前提是有两个场地的数据。

问题3：异丙叉丙酮大家是否按基因毒性杂质控制？

答：不需要。

问题4：IND申请的时候，1.3.8.1的原辅包证明文件，中试批和临床批用的干燥剂不一样，需要在申请表提供中试批的干燥剂授权文件吗？

答：不需要，放临床批次的即可。

问题5：IND申请的时候，1.3.8.1的原辅包证明文件，中试批和临床批用的干燥剂不一样，需要在申请表提供中试批的干燥剂授权文件吗？

答：不需要，放临床批次的即可。

问题6：对色谱柱的变更是怎么考量的？我们之前资料写的是“Waters HSS PFP C18 4.6*150 mm, 2.5 µm 或同类型色谱柱”，后面分析方法使用的色谱柱为“Horizon PFP C18 250*4.6mm，5 µm”有两个意见，1.算变更，柱长、粒径等都发生了变化  2. 不算变更，原因是前面写的很清楚了，或同类色谱柱。后面这个就是同类型色谱柱，所以这个不是变更内容。色谱柱是等效的，不叫变更。不知道这种到底怎么考虑的，有没有什么法规依据？

答：类型虽没有变，但色谱柱对分离的影响非常重大，如果申报时没有提出可以使用该色谱柱，还是需要进行相关研究，根据可比性研究进行相关的申报。

问题7：请问临床期间根据稳定性数据延长有效期，直接DSUR就可以吗？

答：中美国内可以，欧洲和韩国需要有对应的稳定性方案与拓展计划。

NDA相关问题

问题8：工艺验证主计划纳入了杂质去除能力验证方案，1）有这个必要么？是不是PV之外的批次也能做这个验证？2）即使要做的话，那这个验证是不是验证下某个杂质引入多少，然后在某个工序剩余多少，符合方案里设置的标准就行？

答：工艺验证主计划没有问题，工艺验证主计划包括一系列的验证，不需要在PV里做这个，单独针对杂质的添加、去除和杂质谱研究。

问题9：仿制药，中国药典有溶出度方法，美国药典也有，两个方法不同，一般选哪个作为法定溶出度方法？

答：报中国选中国，报美国选美国。

问题10：如果是关键中间体，其自身稳定性差，需要低温保存，涉及到生产场地转移（距离还是挺近的，1-2km的样子），一定要做运输验证么？不做可能收到发补么？

答：需要做稳定性研究，生产场地转移，工艺验证需要考察稳定性情况。

问题11：已上市化药的药学重大变更补充申请，问询式沟通交流要求交核查相关资料，现场主文件清单如何准备？

答：NDA申报时应该递交。

问题12：有没有有关物质项下需要控制进样室温度的产品案例？写药典格式质量标准要写入吗？

答：注明使用低温进样器，或注明进样温度。

问题13：对于起始物料或者中间体延长有效期也要报中等吗 还是这类变更可以按照微小？

答：微小变更报年报。

问题14：国内API的登记平台上，国产原料药的企业地址有两个，分别是什么？

答：分步生产或者两个生产场地。

问题15：原料药审评中，想增加一个起始物料供应商，可以发补时一并提交材料新增吗？新供应商的产品，按照上市后变更评估，属于微小变更。

答：不可以。发补不应增加变更的内容。可以在作为上市后变更进行申报。

问题16：API生产过程的中间体检测指标不合格，重复部分生产步骤（属于已验证的既定工艺步骤）直到检测合格，这种操作算返工吗？

答：属于返工，是否已经在偏差发生前制定了返工规定。如没有，这个属于偏差。

问题17：CDE上原料药登记平台怎么更新企业的地址，有个产品几年前省局完成地址变更，登记号上的地址信息一直没更新？

答：企业有药品生产许可证，CDE登记公示信息与药品生产许可证不同想变更一致的，之前可以NMPA备案，备案后CDE会同步更新。不过今年1月CDE有一个共性问答，就可以报CDE（不需要技术审评的）补充申请，缴费0.96万元。

问题18：国外制剂在国内进口申报上市的时候，如果原辅包都没有在CDE登记，申报的时候原辅包是不是都要提供详细的研究资料？

答：是的，原料药按DS形式，药用辅料和包材按2019年56号文形式提交。

问题19：化学小分子原料药品种（口服固体用），企业实际工艺样品的溶解度项，其中在氯仿中的溶解度检测结果与中国药典品种项下的规定不一致（其他规定的溶剂溶解都合格）。也做了晶型批间一致性及稳定性考察，都没问题、有关物质等其他项目也都合格，这种情况，质量标准中溶解度是不是可以根据企业实际检测结果进行描述啊？是不是也不强制纳入注册标准？

答： 国产仿制药还是容易被挑战的，进口的没问题，报什么检什么。 国产的，如果形状溶解度与中国药典一致，省院是不检验的。

问题20：国内原料药重大变更验证批次不可以用于上市销售。但是对于原因记得不清晰了，对应的原因是什么？

答：没有获得批准前生产用于研发。