FDA仿制药使用者费用修正案GDUFA III承诺书和《将批准的新药产品和药物-器械组合产品归类为用于仿制药开发的复杂产品》（MAPP 5240.10）中所述，复杂仿制药产品通常包含以下内容：
复杂的活性成分（例如，肽、聚合物化合物、API 的复杂混合物、天然来源的成分）
复杂制剂（例如脂质体、胶体）
复杂的给药途径（例如，局部作用的药物，如皮肤病学产品和复杂的眼科产品以及配制成混悬液、乳剂或凝胶的耳剂型）
复杂剂型（例如透皮剂、定量吸入器、缓释注射剂）
复杂的药物器械组合产品（例如，自动注射器、定量吸入器）
其他可受益于早期科学参与、存在批准途径或替代方法的复杂性或不确定性的产品。
复杂制剂拥有更高的临床价值、更优的安全性和有效性、解决临床未被满足的需求。然而，复杂制剂的开发确是一个艰难的过程，对于复杂制剂的仿制更是难上加难，以复杂长效注射剂为例 ，FDA在过去的二十年中，NDA批准的数量显着增长，2000年之前批准了10个，2002年至2011年批准了11个，2012年至今批准了19个。按照这一趋势，至少有28种新产品还处于临床开发阶段，这表明该领域在未来十年将进一步增长。
这些产品的成功上市有效地解决了未满足的临床需求， 然而，在已批准的41个NDA产品中，只有7个产品通过ANDA批准的治疗等效(TE)仿制产品，由此可见复杂制剂仿制难度。FDA 总结了复杂制剂难以仿制的几大因素 ：复杂的处方和辅料、工艺和原料的微小变更可导致制剂的重大变更、制剂特性复杂、没有体外溶出标准、释药机制未被充分研究、几乎没有体内体外相关性（IVIVC）相关模型、复杂的生物等效性试验设计等。以下通过几个具体案例分析复杂制剂仿制的开发挑战。
Case1: Q1/Q2一致挑战
按照CDE发布的《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》处方原则上应与参比制剂一致包括处方种类Q1和处方用量Q2。然而，复杂制剂的辅料较为复杂，如何判断Q1一致成为挑战。以长效制剂常用辅料PLGA为例：PLGA通常由乳酸与羟基乙酸聚合而成，单体的比例和聚合的程度可以调整PLGA的组成，从而产生具有不同物理化学性质的聚合物，PLGA的组成会对API的释放产生重大影响。因此，具有不同比例的两种PLGA聚合物可能被认为是Q1不同。为了确保仿制药和RLD之间一致性，需要精准分析RLD中PLGA的组成和比例，同时将仿制药与RLD进行多批次对比测试，以确定Q1 的一致性以及对产品质量属性影响的一致性。
此外，PLGA具有广泛的分子量和分子量分布(分散性)。最常用的计算和表示这些参数的方法是质量平均分子量(Mw)、数量平均分子量(Mn)和多分散性指数(PDI);在合成过程中，单体纯度、聚合温度和时间、催化剂浓度、真空度、分子量控制器的用量等参数都会影响Mn、Mw和PDI。理论上，分子量较高的PLGA会导致更慢的API释放。原料药的性质和剂型对分子量的敏感性不同导致PLGA对产品性能影响更为复杂。例如，在以利培酮作为模型原料药制备的制剂中，平均分子量相差10 kDa导致微球制剂中原料药的释放差异极小，而在植入制剂中，聚合物分子量的相对较小差异可能会导致利培酮释放的显著变化。
Case2：制造工艺复杂性的挑战
Exparel（布比卡因）是基于DepoFoam MVL技术平台的商业上最成功的产品。MVL具有通过由多个单元操作组成的密集制造过程实现其非层状蜂窝结构。工艺复杂使得逆向工程和工艺开发变得困难，首先，需要通过文献或技术理解选择合适的CQA，其次，通过对多批次 RLD批次稳定性期间的物理化学性质变化监测，以确定批次间的可变性和储存期可接受的变化。然而，RLD表征只测量产品的最终状态，不能推断出制备工艺。因此，必须系统地研究，以了解每个工艺变量如何影响CQA，并指导制造过程实现QTPP。此外，产品一致性还依赖于规模，实验室规模的成功不代表其可以进行放大生产，仿制的困难使得一些公司只能通过改良型新药的申请途径针对相同的适应症（术后疼痛），使用相同或相似的活性成分（布比卡因或罗哌卡因），但使用不同的递送载体进行申报。然而，这可能需要进行额外的临床研究，花费更多的物力财力。
Case3：原研产品迭代升级的挑战
最初的Byduron（艾塞那肽）于2011年推出，是冻干粉针剂，临床使用稀释液复溶后使用 ，为了解决临床使用顺应性，阿斯利康于2014年推出了Bydureon的双腔笔，其中一个腔包含相同的微球粉末配方，另一个腔含有用于悬浮液的稀释剂。这一改进为仿制药开发创造了更多的障碍，包括药物器械组合产品的开发、罕见的双腔器械的采购，以及填充和组装双腔笔的复杂制造要求。
然而，迭代不止于此， 2018年阿斯利康又推出了一款名为Byduron BCise的即用型自动注射器，含有与Byduron相同的API、API负载和微球，但使用非水性中链甘油三酯为载体。Bydureon BCise简化了Bydureion双腔笔的重建，其使用说明要求患者“像摇晃一瓶油醋沙拉酱一样用力摇晃”，直到液体和粉末充分混合。自自动注射器推出以来，阿斯利康已停止生产小瓶和双腔笔，市场上只剩下自动注射器设备。
对于那些在2011年至2018年间寻求通过ANDA途径开发仿制药的仿制药公司来说，他们的开发可能以Byduronc作为他们的目标RLD。然而，Bydureon BCise的出现使得他们不得不考虑继续研究西林瓶和双腔笔的意义和价值。如果转向Bydureon BCise，仿制药公司必须购买和收集新RLD的数据，开发新配方，寻找和开发新设备，重复所有支持性研究，并修改其制造工艺。
仿制复杂制剂研发开发措施
复杂仿制药研究成本很高，竞争者较少。由于复杂的仿制药主要用于治疗慢性和危及生命的疾病，市场需求大，因此仿制药生产商对这一细分市场表现出很高的兴趣。FDA 面对复杂仿制药挑战，采取了一些积极的响应措施。
为推动特定仿制药的开发，FDA计划发布的新增或修订的复杂仿制药特定产品指南（product-specific guidance，PSG），体现FDA目前对特定参考上市药物的仿制药产品开发的想法和期望，帮助仿制药企业确定最合适的方法，提供最有效的证据， FDA会在每季度根据需要更新计划发布的新增和修订的PSG。最近更新日期是2024年2月15日。详情可通过该网址查询https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/psg/index.cfm
另外一方面， FDA根据2017年仿制药使用者费用修正案（GDUFA II），建立了ANDA提交前计划（pre-ANDA program），药物研发早期通过交流和会议协助申请人提交申请，同时提高审评流程的效率，减少复杂仿制药审批轮次。2020年11 月 25 日FDA发布了《GDUFA 下复杂产品ANDA 申请人与 FDA 之间的正式会议》的定稿指南，概述了产品研发、申报前和中期审评会议三种会议类型、何时举行、申请和开会程序等。这个指南帮助申请人更好地与FDA沟通交流。
近年来，中国也为推动复杂制剂的研发积极努力，CDE发布了一些指导原则指导复杂制剂的仿制研究，例如：2020年发布《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评要求》，《经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则》，对一些特殊制剂也发布了个药研究指南，如氟维司群注射液，注射用紫杉醇（白蛋白结合型），盐酸多柔比星脂质体注射液为相关品种研究提供了指导。一些想要布局复杂制剂的企业或许可以先以仿制复杂制剂作为入局开始，摸清复杂制剂的制备方法，质控方法，逐步建立自己的复杂制剂研究平台，从而开发更多的满足临床需求的新药复杂制剂。
参考文献：
1. O'Brien MN, Jiang W, Wang Y, Loffredo DM. Challenges and opportunities in the development of complex generic long-acting injectable drug products. J Control Release. 2021 Aug 10;336:144-158.
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3. FDA官网https://www.fda.gov/
4. 由春娜、邵亚婷、董敏、傅风华、周建平、李大魁.高端制剂的临床可及性研究[J].中国食品药品监管, 2022(9):86-95.
