AZD4604（1B，R=F）和AZ13811865（1A，R=Me）的合成路线如下
化合物4和化合物5A制备化合物6A
主要杂质区域选择性杂质6C，二聚杂质6D和脱Tos杂质6E。
文献信息
研究了不同种类催化剂和不同用量，不同溶剂，不同试剂用量，以及不同加料顺序，杂质谱结果都是不理想的。
解决办法，低温反应，具体研究数据见下图
22度反应（entry 16），一切OK
设计思路
选择性反应的两个因素，一是位阻，二是电子效应，也就是活性，也就是能量。
2，4-二氯嘧啶的4-位活性明显高于2-位，温度越高，两者的差异就越小。
这个反应，催化剂体系和当量等参数不应该是主研究方向。
杂质控制角度，通过降低温度去降低能量，假设主反应都不发生了，副反应会怎样？
选择性反应，控制思路，一般是弱化反应条件。
想当然的惯性
文献惯性，拿到文献，如果文献70度，往往会围绕70度左右进行实验设计，随着杂质信息的获取，最后也会找到相对最理想的温度，但是弯路也是会走的。
文献70度，可以先低温，再高温，逐渐升温。
也可以跨度大一点筛选温度，例如70度，50度，30度，也许就会提高效率，早一点找到相对最优条件了。
经验案例
2023年4月，上海分享会上，聊过一个类似经验案例
当时以文献为中心，以工艺稳健性为思路，做了一系列研究工作，没有得到理想数据，接受了研发时间受控下的当前数据
接受杂质水平现状，研究了后处理如何去除杂质，又做了一系列工作。
后期，大幅度降低温度，一切就OK了，体系的杂质水平就很低，其他参数没有发生变化，只是大幅度降温了。
虽然研究期间，也研究了温度参数，但是过于局限了，只是研究了上下限，没有发现数据的明显变化，就没有进一步研究，工艺稳健性的数据有了，但是工艺的魂没了。
控制杂质水平的第一要素就是能量，能量解决不了，再研究其他因素。
参考文献
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00077
