背景
含银敷料是指通过物理吸附或离子交换吸附作用等方法, 将含银物质负载于敷料, 通过释放银离子而获得抗菌性的一类敷料。这类产品以敷料作用为主，含银物质释放银离子抗菌为辅。
2015年11月，国家局发布了《关于规范含银盐医疗器械注册管理有关事宜的公告》(2015年第225号)，对于含有硝酸银、磺胺嘧啶银等银盐的产品：一是若产品主要通过银盐的抗菌作用实现其预期用途，如含有银盐的溶液、凝胶等，不作为医疗器械管理；若产品所含的银盐仅为复合在医疗器械上增加抗菌功能，抗菌为辅助作用，如含银盐涂层的导尿管、含银盐敷料等，按照第三类医疗器械管理。2016年，CMDE发布了《含银敷料注册技术审查指导原则（征求意见稿）》，对含银敷料提出了法规要求。
含银敷料的作用与类型
按含银敷料的作用方式来分，主要有以下几种:
（1）主要通过向伤口释放银离子而发挥抗菌作用的敷料。
（2）通过将伤口渗液及伤口的微生物吸收进敷料中、同时释放出银离子杀灭病原体而发挥作用的产品。
（3）兼具上述2类产品特性的敷料。
按含银敷料中加载含银物质的方法来分，主要有以下几种混合法：
（1）含银的颗粒可以与载体材料在熔融或溶液状态下混合，使含银化合物均匀地分布在载体材料中。
（2）化学处理法：用含银离子的溶液处理载体材料, 通过化学吸附或离子交换可以在载体材料上加入银离子。
（3）物理处理法：用物理涂层的方法可以在载体材料表面加上金属银。
（4）共混法：把含银纤维或其它形式的材料与不含银的材料混合后也可以构成医用敷料中的银化合物。
按含银敷料中使用的银化合物来分，主要有以下几种：硝酸银、硫酸银、氯化银、磷酸锆钠银、磺胺嘧啶银等。
产品的技术资料及技术报告
1.1、银含量及释放情况
含银敷料中银离子在伤口渗液中的释放量、释放速度和有效浓度时间等可能影响含银敷料抗菌性能的强弱和持续时间。银离子的释放情况与敷料中银含量、银的存在形式、银在敷料中的加载方式和分布、敷料对水分的亲和力等多重因素有关。因此，在产品的技术资料中，需阐明含银敷料的性状、组成成分及比例、结构及相应图示、预期用途、作用机理、技术性能指标制定依据、含银物质存在形式及加载方式、银有效剂量的选择依据及安全阈值、银离子产生和释放途径、银释放量及释放曲线、体内吸收及分布代谢特性、银在组织中的蓄积和存在形式、敷料使用量、使用时限及连续使用的累积效应、与已上市同类/类似器械的相似点和不同点等内容。
1.2、抗菌性能及其研究方法
不同的含银敷料，在材料、结构组成和作用机理等方面可能存在差异，应通过体外试验和体内试验，评价其抗菌作用机理和有效性，明确银离子的产生、释放形式及发挥作用途径，提供产品的抗菌谱、抗菌活性和对正常菌群的影响。体外试验应当在模拟临床使用的状态下进行试验，体内试验建议选取适宜的动物种类及伤口模型，伤口模型应涵盖拟申报含银敷料的适用范围。
1.3生物相容性评价
结合含银敷料预期接触的患者部位进行生物学评价，但由于银化合物的特性，传统生物学评价体系并不能完全满足含银敷料安全有效性评价的需要，建议考虑银的蓄积效应，参考产品的适用范围，增加全身急性毒性、遗传毒性试验、亚慢性/慢性毒性试验、血液相容性等生物相容性评价项目。
动物实验要求
含银医疗器械进行人体临床试验前应进行动物实验。临床前动物实验的目的主要是通过相关动物来考察产品的安全性和有效性，包括对靶器官的毒性影响、毒性的可逆性，以及与临床相关的参数，预测其在人群中使用时可能出现的不良事件，降低临床试验受试者和临床使用者承担的风险，并为临床试验方案的制定提供依据。
建议申请者建立与拟申报器械预期用途相对应的各个外科应用的动物模型。建议动物实验方案严格按照产品适用范围和使用方法制定。应至少评估以下指标：
1、有效性指标
有效性评价指标应包括创面的感染情况、伤口愈合时间、伤口局部银沉积情况、吸收量与时间关系、残留物检测等相关内容。可结合产品抗菌性能的体内试验进行评估。
2、安全性指标
安全性指标一般包括动物的生理状态及不良事件，如动物外观体征、行为活动、体温、局部刺激性、腺体分泌、粪便性状、摄食量、体重、血液学和血液生化学指标（如肝功能、肾功能等）、大体解剖和组织病理学检查、伤口局部银沉积情况、是否导致伤口愈合延迟、与银吸收、代谢和蓄积等有关的毒性等。
企业应对动物实验中有关毒性进行完整的记录，分析原因并判定与器械的关联性，为产品风险分析和下一步的临床试验奠定理论基础。
为保证人类受试者的合法权益，只有在获得充分动物实验数据，且能证明产品对受试者无潜在安全性担忧时才可考虑进行临床试验。
动物实验研究中，建议企业根据拟申报器械的性能结构特点及临床使用情况，选取合适的对照产品。，试验例数的选择应符合统计学原则。
申请者应提交详细的动物实验研究方案和研究报告。应至少包括但不局限于以下内容：a.试验目的b.试验器材或试剂c.动物的种类、数量、动物微生物级别和饲养环境以及该种类作为受试动物的合理性解释及选择依据d.试验方法（样品准备、动物准备、手术方法）、术前准备等e.对照组类型和/或对照产品的类型和选取依据f.伤口模型的种类及建立方法g.产品的使用方法及时间h.观察方法与观察指标i.数据统计学分析过程j.结果判定标准与试验结论k.有效性指标
临床试验方案设计与统计
1、研究设计和研究假设
建议申请者采用对照、前瞻、随机性研究设计，根据拟申报器械的性能结构特点及临床使用情况，选取合适的对照产品。比较的类型可设定为优效性检验、非劣效性检验等，申请者应说明选择的依据。若以不具抗菌性的敷料作为对照，建议选择优效性检验。
2、临床适应证的选择
详细说明试验对象的选择范围、入选标准和排除标准。不同伤口的病因、病程发展、预期愈合时间、治疗方法、标准护理方式等均存在差异，对于每一种伤口类型均建议提交单独的安全性和有效性临床数据，来支持申报的预期用途。若适用于烧伤，应限定为中、小面积烧伤，不宜进行大面积烧伤临床试验。
3、病例入选标准
年龄18-65 岁的患者, 性别不限。要求患者无严重心、肝、肾及血液系统合并症，无严重并发症及严重全身感染，无急性代谢紊乱，无严重免疫系统疾病，伴有糖尿病者须控制血糖≤10mmol/L且保持该水平2周以上。排除妊娠、哺乳期妇女和对银有过敏史者，排除依从性差或生命垂危及不能完成疗程者。
4、评价指标
明确临床性能评价指标，评价的指标应合理并便于临床观察，评价指标应至少包括安全性指标和有效性指标（如：创面愈合时间、分泌物微生物镜检等），对不良事件应有处理和预防措施，以减少患者的风险。
4.1有效性评价指标：
（1）创面愈合时间及愈合率
创面愈合率=(治疗前创面面积一治疗后创面面积) /治疗前创面面积 x 100%。
创面愈合率达100%的天数为创面愈合时间。
若试验结束创面仍未完全愈合, 则仅记录创面愈合率。
建议将疗效按痊愈、显效、有效、无效四个等级进行评定。
a 痊愈: 受试区创面愈合率为100%。
b 显效: 受试区创面愈合率>70% 且<100%。
c 有效: 受试区创面愈合率>30% 且<70%。
d 无效: 未达到有效标准, 创面感染未能控制。
将痊愈、显效的病例数相加, 与受试总例数进行比较, 计算总显效率。
（2）累计细菌清除率
试验组和对照组进行定时创面细菌培养,动态监测菌群的变化比较, 并计算累计细菌清除率。
累计细菌清除率=100% －用药后的阳性菌株总数/用药前的阳性菌株总数×100%。
选择的菌群指标应有依据。
4.2 安全性评价指标
4.2.1 全身反应及局部皮肤/组织有无刺激性
试验过程中观察患者全身反应及局部皮肤/组织有无刺激性反应，对于创面敷料应定期记录创面分泌物及肿胀、疼痛等情况。如有异常应随时记录。
4.2.2 实验室检查指标
使用前后不同时间点血银、24 h 尿银的水平，血、尿、大便常规及肝、肾功能和心电图检查。
4.2.3 局部反应及安全性:
对患者更换产品时局部皮肤颜色有无改变及有无明显疼痛进行记录。对患者主诉的不良事件、局部皮肤反应, 按肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无关及无法评定5个等级评定。统计不良事件发生率及反应程度。
此外，鉴于银潜在的蓄积毒性风险，建议企业在产品上市后，对使用者进行长期的追踪随访，提供大样本的临床评价资料。
5、样本量确定依据
试验例数应具有统计学意义，应足以确保所申报器械将能在临床使用条件下充分发挥作用。符合适应证的不同病种病例应分别进行统计。
样本量的大小应根据受试产品的具体特性、主要疗效评价指标（或安全性）及其估计值、显著性水平、研究把握度以及临床试验比较的类型来确定。建议在临床试验方案中明确给出具体的样本量计算公式及其依据，，说明计算过程中所采用的所有参数及其估计值。
对各临床试验中心的入选受试者进行分组时，可考虑基于重要的非试验因素进行分层随机。
6、统计分析方法
应在方案中明确写出将要采用的统计分析方法。建议在ITT（意向性治疗）分析集进行统计分析，对于未能观察到安全性或有效性终点的受试者，应进行灵敏度分析，建议按照失败或者无效计算
（1）临床终点选择及分析
随机对照设计的试验，其主要终点愈合时间及愈合率的组间比较，采用调整中心效应的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方检验，其余终点指标参照基线分析进行。
（2）安全性评价
为评估敷料的安全性，建议申请者提交使用该敷料时观察到的所有不良事件和患者主诉的全面评价，直到患者退出临床研究。对于发生不良事件的患者，应进行长期跟踪随访。
实验室指标：报告实验室指标治疗前正常、治疗后异常的例数及所占比例，并进行组间比较。
不良事件：报告不良事件发生例数及所占比例，并进行组间比较。同时，详细描述各组病例出现的全部不良事件的具体表现、程度及其与所使用的研究产品的关系，处置指导及转归。
