引言

在药品的生产、检验中，针对原辅料（包括包材）通常需要明确有效期和/或复验期。这两个概念很容易出现混淆，而有的原辅料既规定了有效期又规定了复验期，造成了实际工作中的困惑。本文总结相关法律法规的规定，和大家一起解析有效期、复验期概念，从而清晰这两个概念的区别和分别的用途。

1 有效期、复验期的定义

2010年版GMP规定，原辅料应当具有有效期或复验期的明确标识，其对于复验期的定义为：“原辅料、包装材料贮存一定时间后，为确保其仍适用于预定用途，由企业确定的需重新检验的日期”。GMP中规定复验期是为了确认物料的质量变化情况，对于原辅料来说只需要标注有效期或复验期中的一个。

FDA指南中，对于原料药有效期规定为：“在规定的储存条件下，有效期内的原料药的标准应符合规定的要求，超过这个日期就不能再使用”；而对复验期的定义为：“在该日期后必须要复测才能继续使用”。

ICH Q7A则规定原料药有效期：“有效期标识与原料药标签上，表明在该日期内原料药的标准符合规定，而超过该日期就不能使用”。而复验期则是：“为确保原料药仍可以使用而对其重新检验的日期”。且ICH Q7A推荐原料药使用复验期：“原料药的有效期或复验期应当基于稳定性研究所得数据的评估。通常会用复验期，而不用有效期。”

2 有效期、复验期的概念区别

对于有效期和复验期，它们的制定依据都只能是稳定性试验数据，同样的稳定性数据如何分别支持有效期、复验期这两个日期。举个例子来帮助大家理解下：根据中国药典的规定，原料药的有效期制定依据是在接近药物的实际贮存条件下进行的长期稳定性试验，而通常长期试验应持续进行到原料药不稳定为止。而在现行药物申报中往往只需要3~6个月的加速和长期稳定性数据推断出一个暂定有效期，而后续的实际条件下的长期稳定性时间点如9、12、18、24、36月等可以认为是你承诺给CDE的复检期，只要检测合格药物的有效期就可以一直加下去。这样可能会有人问，如果原料药性质很稳定，储存条件下检测结果均合格，那这个有效期是不是就可以一直延续下去？恭喜你，问到这个问题就是这两个概念区别的核心所在！对于性质稳定的原料药，只要复验合格就可以一直使用，但有效期就相当于法律强加了一个限定使用期限。

有效期是根据稳定性试验结果得出的明确日期，在此期限之后原料药即使检验合格也不能使用，因为有着原料药不合格的风险。而复检期是根据稳定性试验结果制定的稳定性时间间隔，对于稳定性好的原料药通常是半年或1年，到期后再进行检验，如果质量符合标准，可以延长使用日期至下一个复验期，复检期的制定必须合理以最小化原料药不合格的风险。FDA指南指出对于规定复验期的原料药，只要检验合格就可以一直使用下去。因此，通常复检期≤有效期，复检期和有效期均有规定的，则在复检期内可以直接使用，超过复检期尚在有效期内则需要复检合格后才能使用。

3 有效期、复验期的分别使用场景

根据以上的定义，ICH明确推荐原料药制定复验期而非有效期，那么我们直接制定复验期就好了，但在实际往往并不是如此。根据法规和GMP的精神，应根据使用场景区分使用。

3.1 原辅料、包装材料进厂

（1）对于有规定明确有效期的原辅包，应严格按照有效期使用，进厂检验合格后按规定存放，到有效期前均可以直接使用。通常不需要进行复检，但贮存期内如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验。

（2）对于仅规定复检期的原辅包，进厂检验合格后按规定存放，到复检期前均可以直接使用，复检期后需要复检合格后才使用。复检日期建议从进厂检验时间开始计算，而非产品生产日期或采购日期。

（3）对于未明确规定有效期的部分化学品、中药材/饮片、外购提取物、个别辅料及包装材料等，应根据物料的特性在风险评估的基础上制定合理的制定复验期，复检合格之后到下一个复验期内可使用。

（4）对于部分特殊的既标明有效期又规定复检期的（通常是复检期≤有效期），则在复检期内可以直接使用，超过复检期尚在有效期内则需要复检合格后才能使用。

3.2 原辅料、包装材料出厂

（1）对于稳定性试验得出有明确有效期的原辅包，应严格标注有效期和存放条件。

（2）对于部分化学品、中药材/饮片、提取物、个别辅料及包装材料，产品性质相当稳定，则应制定复验期。现在国家有对于能长期保存的产品（如保质期18个月以上的白酒）不需要标注有效期的趋势，但对于药品行业而言，除了不与药品直接接触的物料如外包装纸箱等之外，建议还是应尽可能制定复验期和/或有效期，从而避免可能的法律风险。

（3）按照NMPA的规定，原料药实施“登记备案管理”并不是减弱对原料药的管理和约束，只是为鼓励创新并提高审评审批效率等进行管理形式的转变，原料药仍然按照药品来管理。因此，在中国原料药应只有有效期，在稳定性试验计划制定和产品标识中必须要明确这个概念，仅对于出口原料药可根据ICH和FDA的规定制定复检期。此外，对于主要原料，应尽可能选择使用有效期以满足监管需求。

（4）对于生物制品原液（如重组蛋白、单抗）和抗生素类原料药，由于其性质不稳定且容易发生变化，根据FDA指南规定应使用有效期而不是复检期。这部分与NMPA规定是一致的。

（5）对于在申报阶段的新药，应根据CDE的要求提供暂定有效期，根据稳定性结果进行更新。而对于部分CRO根据GXP的要求需要提供复检期，实际操作中可以直接以暂定有效期作为复检期，或者按照稳定性试验计划以下一个稳定性时间点作为复检期，并即时在复检结果合格后更新复验期信息。

（6）对于中间体/中间产品，企业应开展稳定性试验以得出其贮存期。对于新药而言，可以考虑制定复验期。而对于在GMP条件下生产的上市样品，则推荐参照原料药的标准制定合理的有效期。

4 小结

有效期和复验期的制定是为了满足药品生产所使用的原辅包的质量符合要求，其中复验期的提出则是在保证质量基础上的节约，但要注意其是否适合使用。对于现行法规下的使用场景，建议按上文所述执行有效期和复验期的规定，即使复验合格除非有特殊情况不要挑战超过有效期的使用，等待监管法规的继续变化。

参考文献

药品生产质量管理规范2010版

FDA guidance: drug substance chenmistry,Manufacturing and controlinformation.

ICH Q7a Good Manufacturing Practice Guidefor Active Pharmaceutical Ingredients.

中国药典 2020年版9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则

《国家药监局综合司关于新修订《药品管理法》原料药认定以及有关法律适用问题的复函》（药监综法函[2020]423号）

康晓霞, 时立新. 物料和成品药的"有效期和复验期"[J]. 流程工业, 2017, (3):17-18.